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TTR靶点再迎里程碑：从罕见病突破到40亿美元重磅赛道，RNAi技术引领治疗新时代
88 人阅读发布时间：2026-08-10 09:12
2026年7月，小核酸龙头Alnylam交出历史性季报：AMVUTTRA单季销售额首破10亿美元，带动TTR管线收入同比大增89%；同日，百济神州拿下该药在中国大陆及澳门的独--家商业化权益，正式切入siRNA赛道。这一系列事件将转甲状腺素蛋白（TTR）这一经典靶点再度推至聚光灯下——从罕见心肌病（ATTR-CM）和多发性神经病变（ATTR-PN）的突破性疗法，到代谢疾病和肿瘤领域的潜在价值，TTR正成为连接基础研究与临床转化的热门桥梁。随着RNAi、反义寡核苷酸、基因编辑等多元技术路线同台竞技，针对TTR的药物开发已进入爆发期，而精准、高效的研究工具需求亦随之激增。
转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）也被称为维生素A结合蛋白，是一种重要血浆蛋白组成成分，广泛分布在多种细胞、血浆和组织液中 [1]。TTR作为一种载体蛋白，主要在肝脏和脑内脉络丛中合成，分泌到血液和脑脊液中，起着运载甲状腺素（主要是T4）和视黄醇（即维生素A）分布到全身各个组织和细胞中的作用 [2]。甲状腺素对于人体生长发育以及维持机体的重要功能都具有举足轻重的意义 [3]。而维生素A的缺乏也是导致夜盲症的主要原因 [4]。由此可见，TTR对于维持人体正常功能有着重要的意义。在生理环境下，TTR是一种稳定的蛋白质。TTR分解为单体后，可导致淀粉变性病 [5]。近年来，大量研究表明TTR蛋白与感染，炎症，营养不良，淀粉样变性以及肿瘤相关 [6]，尤其是针对TTR淀粉样变性病治疗，已有多种TTR特异性药物研发批准上市 [7, 8]。同时，越来越多的TTR靶向药物正逐步走向临床，用于神经系统疾病、内分泌与代谢疾病等等。
首先我们了解下，什么是淀粉样变性（Amyloidosis）？淀粉样变性是一类异常折叠蛋白质在组织中积聚引起的疾病，引起的病症表现取决于淀粉样蛋白积累的部位，病变主要发生在肾脏、心脏以及神经系统等器官。那什么是TTR淀粉样变性？简言之，TTR其突变体的淀粉样沉积，可引发的TTR淀粉样变性 [9]。
具体而言，TTR是一种具有高度稳定性的四聚体结构蛋白，但TTR四聚体在病理情况或非正常生理状态下（如应激、炎症反应时）可发生分解，降解为单体。TTR的单体会生成种类复杂多样的淀粉样纤维，从而导致细胞内淀粉样纤维非正常生理性集聚。而细胞内的淀粉样异常沉积会造成细胞本身新陈代谢异常以至整个组织功能上的改变和紊乱，从而引发相关的疾病，比如报道较多的，遗传性转甲状腺素淀粉样变性病 [10] （图1）。
图1. TTR淀粉样变性级联反应
在人体内中，血浆中90%的TTR都是由肝脏和脉络丛合成分泌。胎儿TTR可能有双重来源，一部分遗传自母体，其余部分由胎儿自身肝脏合成。除了肝脏和脉络丛，TTR还能够在视网膜色素上皮细胞、胰岛细胞、内脏卵黄膜内胚层、松果腺、人胚胎滋养层等细胞中合成 [11, 12]。
尽管TTR的合成分泌已经进行了很深入的研究，但是它的分解代谢并未完全研究清楚。有研究发现，TTR的代谢主要集中在肝脏（36-38%），肌肉（12-15%）和皮肤（8-10%） [13]。进一步的数据表明，TTR在肝脏和肾脏的内化是受体介导的。其中，肾脏摄入TTR是经Megalin（也被称为低密度脂蛋白相关蛋白 2）介导。Megalin属于低密度脂蛋白（LDL）受体家族成员，一种跨膜受体蛋白，也是广泛存在于机体内的多功能内吞受体，主要表达于肾小管近端上皮。而肝脏摄入TTR是由对受体相关蛋白敏感的LDL家族受体成员介导。通过影响受体相关蛋白或可抑制肝脏对TTR的摄入，这表明TTR与蛋白代谢过程存在共同的途径。鉴于Megalin不在肝脏中表达，因此，需要进一步的研究来阐明TTR在肝脏中如何进行代谢作用 [14] （图2）。
图2. TTR的代谢途径
TTR作为人类生命活动的基本物质，TTR生理功能远远不只是转运甲状腺素和视黄醇。特定位置的TTR分别具有特定的生理效应。在TTR相关疾病的研究中，研究最多的是TTR相关淀粉样变性病，如转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（Transthyretin Cardiac Amyloidosis Myocardiopathy，ATTR-CM） [15]、转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（Transthyretin Amyloid Polyneuropathy，ATTR-PN） [16]，以及阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD） [17]。TTR还与多种代谢疾病相关，如II型糖尿病和糖调节受损 [18]。TTR与肿瘤也有相关报道，其在不同的肿瘤细胞中的表达水平存在明显差异，可能参与促进或抑制恶性肿瘤的过程 [19, 20]。
TTR相关的淀粉样变性病
如前所述，TTR基因突变能导致可遗传的家族性淀粉样变性病（如ATTR-CM和ATTR-PN）。ATTR-CM是一种罕见的心肌病，主要是由于TTR基因突变，引起TTR蛋白异常解聚形成异常物质（淀粉样物质）沉积于心脏，表现为限制性心肌病和进行性心力衰竭 [21]。ATTR-PN是一种遗传性的罕见致死性神经退行性疾病，系TTR基因变异致周围神经和多器官系统受累的常染色体显性遗传性疾病，其临床主要表现为四肢远端对称性感觉障碍，如麻木、疼痛、肌无力和肌萎缩等等 [22]。目前，ATTR-CM和ATTR-PN的治疗方法主要是抑制突变型TTR基因mRNA的产生或稳定TTR蛋白四聚体的结构。
除了遗传性的淀粉样病变，另外，与TTR研究较多的疾病是阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD），AD是一种中枢神经系统变性病，淀粉样蛋白的粘性斑块是AD的标志。有研究发现，当TTR表达上升时，AD症状发展较慢 [17]。另有报道显示，TTR遗传突变或能作为阿尔兹海默病的风险基因 [23]。因此，TTR可能在AD中既有保护作用又有危害。
TTR相关的代谢疾病
TTR作为一种常规的生化检测指标，长期以来TTR都被视为评价机体营养状态的敏感临床指标。多项研究表明，糖尿病患者体内TTR水平与其并发症及预后密切相关。此外，血浆高TTR水平与II型糖尿病和糖调节受损患病风险增加存在显著的正关联关系。TTR能结合视黄醇转运蛋白形成大分子化合物，以降低视黄醇结合蛋白的肾脏滤过率，维持血浆视黄醇结合蛋白浓度，而视黄醇结合蛋白作为一种明确的脂肪因子，与糖尿病发生发展有着密不可分的关系 [18, 24, 25]。这些研究为TTR作为代谢患病风险潜在的生物标志物提供了理论基础。
TTR相关的肿瘤疾病
多项研究表明，TTR在多种肿瘤患者血浆中和肿瘤细胞内的表达存在异常，包括胰腺癌 [26]、肺癌 [27]、肝癌 [28]、卵巢癌 [29]、结直肠癌 [30]。比如，在肝癌细胞中，TTR基因存在缺失，在体外转染肝癌细胞后可抑制其生长。而有实验发现TTR在胰腺导管癌中的表达水平上调，并且TTR在肺癌、卵巢癌及结直肠癌等其他肿瘤中的表达也存在差异性，提示TTR可能在不同肿瘤中起双重作用 [28-30]。现在多数研究认为，作为肿瘤中异于正常表达的蛋白之一，TTR是一种敏感度和特异性均较好的新的肿瘤标志物，在临床应用中具有潜在的价值和广阔的空间。
目前，靶向TTR的已上市及在研药物主要分为TTR稳定剂（稳定四聚体结构，减缓解聚）和TTR抑制剂（通过RNA干扰或反义寡核苷酸抑制TTR蛋白合成）两大类。适应症集中于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和多发性神经病（ATTR-PN）。近年临床格局发生显著变化，以下为重点品种进展：
TR靶向治疗已从罕病小市场成长为年销售潜力超40亿美元的大赛道，RNAi技术（尤其siRNA）凭借给药便利性和疗效优势占据领--先地位。未来竞争将聚焦于超长效给药（半年一次）、联合治疗策略及新兴市场（如中国）的准入与渗透。对于科研和药物开发者，TTR依然是极具转化价值的靶点，其在代谢、肿瘤等领域的衍生应用值得持续关注。
为鼎力协助各药企针对TTR靶点在淀粉样变性、代谢、以及肿瘤等疾病药物方面的研发工作，CUSABIO推出TTR活性蛋白产品（Code: CSB-MP025270HUh6；Code: CSB-MP025270MO），助力您在TTR机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。
● Recombinant Human Transthyretin (TTR) (Active)
参考文献：
[1] Rosales, Francisco J., et al. "Determination of a cut-off value for the molar ratio of retinol-binding protein to transthyretin (RBP: TTR) in Bangladeshi patients with low hepatic vitamin A stores." The Journal of nutrition 132.12 (2002): 3687-3692.
[2] Wojtczak, Andrzej, Piotr Neumann, and Vivian Cody. "Structure of a new polymorphic monoclinic form of human transthyretin at 3 Å resolution reveals a mixed complex between unliganded and T4-bound tetramers of TTR." Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography 57.7 (2001): 957-967.
[3] Zhao, Xiaoya, et al. "Screening and Analysis of Thyroid-Disrupting Chemicals Based on Selective Recognition for a Thyroxine-Binding Peptide." Int. J. Electrochem. Sci 16.211012 (2021): 2.
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