【第91期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：PRMT9
应用：急性髓系白血病（AML）治疗的潜在靶点
来源：Targeting PRMT9 Overcomes Venetoclax Resistance in AML by Modulating Splicing and Inhibiting Translation.Blood,2026 May 12

图源：10.1182/blood.2026034144[2]

City of Hope的李凌团队在Blood发表了一篇研究。该研究通过系统筛选发现PRMT9在急性髓系白血病（AML）维奈托克耐药中发挥关键作用，揭示了其通过调控RNA剪接和蛋白翻译双重机制驱动耐药的新模式。机制上，PRMT9抑制导致ALG13基因发生关键剪接异常，进而下调药物外排转运蛋白ABCC1表达；同时PRMT9抑制降低整体翻译活性，使短寿命抗凋亡蛋白MCL1显著下调。功能实验表明，PRMT9敲低或药物抑制均可显著降低维奈托克的IC₅₀并增强细胞凋亡，PRMT9抑制剂LD2与维奈托克联合在多种PDX模型中几乎完全清除白血病负荷且对正常造血干细胞毒性较低。该研究为克服AML治疗耐药提供了全新策略与重要理论依据。

靶点：GPR183
应用：卵巢过度刺激综合征（OHSS）治疗的潜在靶点
来源：Natural Resistance to Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Estrildid Finches Reveals Macrophage GPR183 as a Potential Therapeutic Target.Adv Sci (Weinh),2026 May 05

图源：10.1002/advs.75523[3]

四川大学华西医院邓成教授、南京师范大学来珊珊副教授、东部战区总医院姚兵与陈莉教授及华西医院郑华平助理研究员合作团队在Advanced Science发表了一篇研究。该研究以进化医学为切入点，借助跨物种单细胞测序技术，揭示了梅花雀科鸟类通过驯化卵巢巨噬细胞免疫微环境形成抵抗卵巢过度刺激综合征（OHSS）的独特适应策略，并首次识别出巨噬细胞GPR183作为OHSS精准干预的新型药物靶点。研究发现梅花雀科鸟类卵巢巨噬细胞呈低炎症、高免疫稳态特征；巨噬细胞消融后鸟类出现OHSS样病理。在OHSS大鼠和小鼠模型中，GPR183天然激动剂7α,25-OHC可通过抑制促炎因子表达及调控cAMP/PKA/CREB信号通路，显著改善卵巢病理，且该作用高度依赖巨噬细胞。该研究为OHSS的精准治疗提供了新靶点与新思路。

靶点：FOXO1
应用：为角膜内皮失代偿的非手术治疗开辟了新路径
来源：A viscous DES-AAV-Foxo1 delivery system with high transfection efficiency for the treatment of corneal endothelial dysfunction by restoring mitochondria-ER Contacts.Adv Sci (Weinh),2026 May 03

图源：10.1002/advs.75464[4]

山东第一医科大学谢立信教授团队在Advanced Science发表了一篇研究。该研究揭示了过表达FOXO1能够维持线粒体-内质网偶联（MAMs）结构完整性，调控线粒体Ca²⁺稳态，从而改善角膜内皮功能障碍。研究团队基于1型糖尿病小鼠模型，通过单细胞核转录组与染色质可及性分析发现，高糖通过促进FOXO1 Ser256位点磷酸化使其核外易位，破坏MAMs结构及Ca²⁺转运复合体IP3R1-GRP75-VDAC1表达，导致线粒体Ca²⁺稳态失衡。过表达FOXO1可恢复MAMs完整性，增强Ca²⁺转运，改善角膜内皮泵功能。团队进一步构建了DES-AAV-Foxo1递送系统，在糖尿病和Fuchs角膜内皮营养不良模型中均有效改善角膜内皮功能且安全性良好，为角膜内皮失代偿的非手术治疗开辟了新路径。

靶点：SETDB1
应用：为阻断脂肪肝向脂肪性肝炎进展提供了新靶点
来源：LC3B Mediated SETDB1-Accounted Alcoholic Steatohepatitis via Lipidation-Dependent LAP and Lipidation-Independent Nuclear Stabilization.Adv Sci (Weinh),2026 May 19

图源：10.1002/advs.202513189[5]

广州医科大学王志刚团队在Advanced Science发表了一篇研究。该研究揭示组蛋白甲基转移酶SETDB1通过转录激活LC3B发挥双重保护作用，协同抑制酒精性脂肪肝炎进展。机制上，SETDB1借助Tudor结构域与转录因子ERG互作，作为共激活因子促进LC3B转录。SETDB1缺失导致LC3B下调，破坏LAP通路功能，进而促进酒精性肝病进展。LC3B在胞质中以脂化形式（LC3B-II）依赖Rubicon与ATG16L1启动LAP通路清除脂滴与凋亡碎片，抑制cGAS-STING炎症通路；在细胞核内，非脂化LC3B入核减少R-loop形成、降低DNA损伤，维持基因组稳定。AAV8回补LC3B可显著改善酒精诱导的肝损伤，且LC3B-G120A脂化缺陷突变体仅能部分抑制炎症，证实其核质双重功能彼此独立。该研究为阻断脂肪肝向脂肪性肝炎进展提供了新靶点与新视角。

靶点：IL23A
应用：银屑病治疗的潜在靶点
来源：A longitudinal atlas of human psoriatic skin reveals the mechanisms of anti-IL-23 therapy in disrupting the type 17 inflammatory circuit.Immunity,2026 Jun 09

图源：10.1016/j.immuni.2026.05.002[6]

美国密歇根大学安娜堡分校Johann E. Gudjonsson团队在Immunity发表了一篇研究。该研究通过构建银屑病患者抗IL-23治疗前后的高分辨率细胞与空间图谱，系统揭示了抗IL-23疗法实现停药后长期缓解的多重协同机制。研究发现，治疗核心靶细胞是表皮中依赖IL-23/c-Maf/IL-7R轴存活的IL-17+CD8+组织驻留记忆T细胞，抗IL-23通过切断该存活信号直接清除致病种子。同时，治疗消除了由TNF驱动的APOE+IL34+成纤维细胞及其通过IL-34介导的促炎性cDC2B树突状细胞活化，瓦解了维持炎症的基质-髓系正反馈环路。此外，治疗下调CCL19+CCL21+毛细血管后微静脉的趋化因子表达，关闭了免疫细胞浸润门户。这三重机制协同作用，彻底打破银屑病的17型炎症循环。

靶点：FGFR1
应用：病理性瘙痒治疗的潜在靶点
来源：FGFR1–ETV1–CXCL1 signaling in dermal fibroblast orchestrates fibroblast-associated itch.Proc Natl Acad Sci U S A, 2026 May 26

图源：10.1073/pnas.2536661123[7]

空军军医大学唐都医院于耀清团队在PNAS发表了一篇研究。该研究证实皮肤真皮成纤维细胞是病理性瘙痒发生的关键调控细胞，并系统阐明了FGFR1-ETV1-CXCL1信号轴在急、慢性成纤维细胞相关瘙痒中的作用机制。研究团队通过面部急性切口瘙痒和博来霉素诱导的慢性皮肤纤维化瘙痒模型，利用化学遗传学技术首次在活体水平证明成纤维细胞活动直接调节瘙痒行为。机制上，FGF2通过受体FGFR1激活成纤维细胞，促使转录因子ETV1高表达并向核转移，PARP1调控该核转移过程；入核ETV1直接结合CXCL1启动子促进其转录与分泌。FGFR1抑制剂、PARP1降解剂及ETV1条件性敲除均可显著缓解瘙痒。该研究为病理性瘙痒治疗提供了FGFR1、PARP1、ETV1和CXCL1等多个全新干预靶点。

靶点：BACH1
应用：肺动脉高压治疗的潜在新靶点
来源：Hypoxia Upregulation of BACH1 Aggravates Pulmonary Hypertension Through TGFBR2/SMAD Pathways.Circulation,2026 Jul 14

图源：10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073606[8]

复旦大学基础医学院孟丹教授团队联合美国加州大学John Y-J. Shyy教授团队在Circulation发表了一篇研究。该研究发现转录因子BACH1在缺氧条件下表达显著上调，并通过激活TGFBR2/SMAD信号通路促进肺动脉平滑肌细胞表型转换及肺血管重构，从而加速肺动脉高压进展。机制上，BACH1是脯氨酸羟化酶PHD2的底物，缺氧减少PHD2介导的BACH1羟基化，削弱其与E3泛素连接酶VHL的结合，抑制泛素-蛋白酶体降解，增强BACH1蛋白稳定性；BACH1入核后直接结合TGFBR2启动子促进其转录，增强下游SMAD3信号及细胞外基质基因表达。Bach1缺失显著减轻小鼠肺动脉高压表型，TGFBR2抑制剂可缓解BACH1过表达的促病变作用。该研究揭示了BACH1作为肺动脉高压治疗的潜在新靶点。