【第90期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：HIF1A

应用：全身性抗衰老药物研发等应用方向

来源：Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan.Nat Aging,2026 May

图源：10.1038/s43587-026-01124-z[1]

海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）陈华江教授团队近期在Nature Aging发表了一篇研究，揭示椎间盘通过低氧诱导的HIF-1α选择性自噬降解实现天然抗衰老的机制。研究团队通过跨器官比较发现，椎间盘在转录组年龄及多项衰老指标上呈现相对较低的衰老负荷，其HIF-1α在长期低氧环境中始终维持低水平稳态。机制研究表明，髓核细胞通过选择性自噬精准识别并降解HIF-1α，该机制被破坏将加速椎间盘退变。基于此，团队借鉴ATTEC技术设计出HIF-1α靶向自噬连接化合物HATC，动物实验证实其可全面改善衰老相关表型并延长寿命。该研究不仅为椎间盘退变防治提供了新思路，也为全身性抗衰老药物研发开辟了全新方向。

靶点：ZFP36

应用：膀胱癌免疫治疗的潜在靶点

来源：Spatial multiomics profiling reveals ZFP36-mediated immunometabolic reprogramming in bladder cancer.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Apr 14

图源：10.1073/pnas.2505125123[2]

中国药科大学郑禄枫研究员和复旦大学附属华山医院姜昊文教授团队近期在PNAS发表了一篇研究，揭示ZFP36介导的免疫代谢重编程在膀胱癌中的作用机制。研究团队整合空间代谢组学与空间转录组学技术，系统描绘了膀胱癌组织的代谢与转录异质性图谱，发现肿瘤区域存在显著的免疫相关代谢重编程。研究鉴定出锌指蛋白ZFP36为关键免疫调控因子，其通过促进C1QBP mRNA降解抑制T细胞活化和细胞毒性功能。利用全身敲除和T细胞特异性条件敲除小鼠模型，证实ZFP36缺失可降低T细胞活化阈值、增强肿瘤内CD8+ T细胞浸润，并与抗PD-1免疫治疗产生显著协同抗肿瘤效果。该研究为开发靶向ZFP36-C1QBP轴的膀胱癌免疫治疗新策略提供了理论依据。

靶点：SHANK3

应用：Phelan-McDermid综合征的治疗

来源：Behavioral phenotypes and neuronal biomarkers in F1 mutant macaque model of SHANK3-associated autism spectrum disorders.Neuron,2026 May 12

图源：10.1016/j.neuron.2026.04.018[3]

中国科学院深圳先进技术研究院路中华团队联合王立平团队、美国麻省理工学院冯国平团队及Robert Desimone团队等近期在Neuron发表了一篇研究，系统解析F1代SHANK3杂合突变食蟹猴模型，揭示SHANK3相关孤独症谱系障碍（ASD）的行为表型及神经生物标志物。研究团队建立了高通量跨模态表型分析系统，发现突变猴呈现睡眠效率降低、新异探索受限及社会交往减少等典型孤独症样行为。神经电生理检测显示突变猴初级听觉输入反应减弱、新异刺激辨别能力下降，静息态功能磁共振提示视觉及听觉皮层局部功能连接增强。认知评估发现突变猴在空间搜索工作记忆和配对联想记忆中存在缺陷，且个体间表型异质性显著。该研究为Phelan-McDermid综合征的临床评估和干预策略开发提供了重要依据。

靶点：PIWIL1

应用：胃癌治疗的潜在靶点

来源：PIWIL1 activates the R2TP-TELO2-mTORC1 axisindependently of piRNA to promote TOP mRNAtranslation in gastric cancer.Oncogene,2026 Jun

图源：10.1038/s41388-026-03791-z[4]

上海科技大学免疫化学研究所石硕团队与上海科技大学生命科学与技术学院池天教授团队近期在Oncogene发表了一篇研究，揭示PIWIL1在胃癌中通过piRNA非依赖方式激活R2TP-TELO2-mTORC1轴驱动TOP mRNA翻译的新机制。研究团队整合转录组、翻译组及蛋白质组学分析发现，在高表达PIWIL1但几乎无piRNA的胃癌细胞中，PIWIL1缺失显著下调具有5′-TOP序列特征的mRNA翻译水平。机制上，PIWIL1作为支架蛋白募集R2TP分子伴侣复合物并促进其与TELO2结合，推动mTOR-RAPTOR组装从而激活mTORC1通路。该调控具有细胞语境依赖性：生殖细胞中PIWIL1与piRNA结合被隔离，而胃癌细胞中"游离态"PIWIL1得以劫持R2TP-TELO2轴。临床样本分析及体内外实验证实，联合靶向PIWIL1与mTOR抑制剂具有显著协同抗肿瘤效果，为胃癌精准治疗提供了新策略。

靶点：PTH1R

应用：B类GPCR偏向性药物的开发

来源：Structural basis of PTH1R–β-arrestin core engagement reveals design principles for G protein-biased therapeutics.Nat Struct Mol Biol,2026 May

图源：10.1038/s41594-026-01806-7[5]

中国科学院上海药物研究所徐华强研究员与上海交通大学医学院附属瑞金医院赵丽华研究员团队近期在Nature Structural & Molecular Biology发表了一篇研究，解析了PTH1R与β-arrestin 1核心结合状态的高分辨率冷冻电镜结构，并揭示了G蛋白偏向性药物设计原则。研究团队利用长效激动剂LA-PTH稳定复合物，发现PTH1R–βarr1采用核心结合模式，βarr1指环深入受体跨膜核心，两种构象状态间存在约60°旋转，表明显著构象动态性。受体C端磷酸化尾巴对复合物稳定性至关重要。结构比较揭示PTH1R在结合β-arrestin时呈现"胞外收缩—胞内扩张"的别构耦联机制。基于此，团队提出通过配体N端位阻修饰限制TM5/ECL3收缩以削弱β-arrestin结合的设计策略，设计的Ac-LA-PTH在保留Gs/cAMP信号的同时显著降低β-arrestin募集，并在骨质疏松小鼠模型中展现骨参数改善趋势，为B类GPCR偏向性药物开发提供了结构基础与新思路。

靶点：APOB/ApoB100

应用：精准评估心血管风险

来源：LL-37-ApoB-100 Complex Serves as a Biomarker of Coronary Artery Disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2026 Jun

图源：10.1161/ATVBAHA.125.323486[6]

中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员团队联合加拿大多伦多大学倪合宇教授团队及昆明医科大学第一附属医院段勇教授团队近期在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology发表了一篇研究，发现循环中的LL-37-ApoB-100复合物可作为冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立且强效预测因子。研究团队证实抗菌肽LL-37与载脂蛋白ApoB-100存在多位点高亲和力直接结合，制备了特异性识别该复合物的多克隆抗体，并证实其在动脉粥样硬化斑块及患者血浆中显著富集。基于冠状动脉造影受试者的病例-对照研究显示，该复合物水平在冠心病患者中显著升高，与血管狭窄严重度评分呈强正相关，且冠心病风险随复合物水平升高呈等级递增趋势，展现出独立于传统危险因素的预测价值，为精准评估心血管风险提供了新工具。

靶点：CABLES1

应用：为克服放疗抵抗提供了新靶点与候选药物

来源：m6A-mediated CABLES1 translation potentiates tumor radioresistance via facilitating nonhomologous end-joining repair.Cell Death Differ,2026 May 09

图源：10.1038/s41418-026-01755-0[7]

北京大学李开龙团队近期在Cell Death & Differentiation发表了一篇研究，揭示m⁶A修饰介导的CABLES1翻译增强通过促进非同源末端连接修复驱动肿瘤放疗抵抗的新机制。研究团队利用piggyBac转座子介导的高通量随机基因扰动技术筛选鉴定出CABLES1为放疗抵抗关键基因，其高表达与放疗患者不良预后显著相关。机制上，电离辐射增强METTL14介导的CABLES1 mRNA m⁶A修饰，经YTHDF1识别后促进其翻译；上调的CABLES1与XRCC6/XRCC5结合，促进DNA-PKcs在DNA双链断裂位点组装，增强NHEJ修复效率。研究团队进一步通过AlphaFold2与虚拟筛选鉴定出红茶多酚TF-3可特异性结合CABLES1并破坏其与XRCC6的相互作用，显著增强肿瘤细胞放疗敏感性，在裸鼠模型中展现出良好安全性，为克服放疗抵抗提供了新靶点与候选药物。

靶点：TPI1

应用：缺血性脑卒中治疗的新靶点

来源：Triose phosphate isomerase 1 remodels mitochondrial cristae ultrastructure to rewire microglial immunometabolism against ischemic stroke.Nat Commun, 2026 May 07

图源：10.1038/s41467-026-72779-w[8]

北京大学药学院曾克武教授与屠鹏飞教授团队近期在Nature Communications发表了一篇研究，揭示天然分子淫羊藿次苷（ICS）通过靶向TPI1蛋白修复线粒体嵴超微结构、重塑小胶质细胞免疫代谢以改善缺血性脑卒中损伤的新机制。研究团队通过高内涵筛选结合超分辨成像技术发现ICS可逆转线粒体内嵴结构损伤并调控小胶质细胞极化平衡，随后利用SILAC-ABPP技术鉴定出线粒体磷酸丙糖异构酶1（TPI1）为其直接靶点。机制上，ICS诱导TPI1构象改变，招募ATP5MF促进ATP合酶二聚化组装，稳定F1Fo-ATP合酶，引发细胞能量代谢重编程并抑制mtDNA释放。单细胞转录组分析证实TPI1是脑缺血条件下小胶质细胞活化的关键调控因子，在体靶向TPI1可有效改善MCAO大鼠和光诱导血栓小鼠模型的脑缺血症状，为缺血性脑卒中治疗提供了新靶点与理论依据。