【第88期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：LPIN1

应用：延缓肝脏衰老相关免疫功能障碍及治疗年龄相关肝病治疗的潜在新靶点

来源：Spatiotemporal transcriptomics characterizes immune microenvironment during mouse liver aging.Aging Cell,2026 May

图源：10.1111/acel.70482[1]

华中科技大学基础医学院程洁课题组与北京大学生命科学学院李程课题组、北京大学首钢医院顾晋团队合作，近期在Aging Cell发表了一篇研究。该研究通过整合单细胞转录组、单核转录组和空间转录组测序，系统描绘了小鼠肝脏衰老过程中免疫微环境的时空动态演变，发现CD8⁺ T细胞耗竭具有门静脉区特异性空间富集特征，并鉴定出门静脉旁肝细胞中的LPIN1分子是诱导T细胞耗竭的关键调控因子。该现象在多种人类肝脏疾病中得到验证，为延缓肝脏衰老相关免疫功能障碍及治疗年龄相关肝病提供了潜在新靶点。

靶点：ZDHHC20

应用：为临床感染性疾病治疗提供潜在新策略

来源：Palmitic acid promotes antiviral innate immunity via ZDHHC20-mediated CMPK2 palmitoylation.Adv Sci (Weinh),2026 Apr 21

图源：10.1002/advs.75209[2]

中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士团队近期在Advanced Science发表了一篇研究。该研究揭示了棕榈酸通过棕榈酰基转移酶ZDHHC20催化CMPK2发生棕榈酰化修饰，从而增强抗病毒天然免疫应答的新机制。CMPK2棕榈酰化后锚定至线粒体，一方面维持其下游代谢产物ddhCTP的产生以直接抑制RNA病毒复制，另一方面通过结合HSP60调控线粒体稳态、维持MAVS蛋白稳定性，激活TBK1-IRF3-IFN信号通路。研究还发现短期高棕榈酸饮食可促进干扰素产生，而使用PPT1抑制剂DC661能强化该通路、更有效地清除病毒感染，为临床感染性疾病治疗提供了潜在新策略。

靶点：GYS1

应用：三阴性乳腺癌的靶向治疗

来源：Glycogen synthase 1 promotes breast cancer progression by promoting IκBα ubiquitination and degradation independent of its canonical enzyme function.Cell Commun Signal,2026 Feb 18

图源：10.1186/s12964-026-02728-z[3]

中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组近期在Cell Communication and Signaling发表了一篇研究。该研究发现糖原合成酶GYS1通过独立于其经典糖原合成功能的机制促进乳腺癌进展，GYS1缺失可显著抑制乳腺癌细胞增殖、迁移及体内肿瘤生长，且该表型无法通过抑制其他糖原合成相关酶或GYS1酶活来重现。机制上，GYS1作为支架蛋白增强IκBα与其E3泛素连接酶BTRC的相互作用，促进IκBα泛素化降解，从而激活NF-κB信号通路驱动肿瘤进展。该研究首次将GYS1确立为NF-κB通路的新型上游调控因子，为三阴性乳腺癌的靶向治疗提供了新思路。

靶点：SEC62

应用：阿尔茨海默病的研究与治疗

来源：SEC62-mediated ER-Phagy activation alleviates Alzheimer’s disease pathology and restores cognitive function in 5×FAD mice.Mol Ther,2026 Apr 23

图源：10.1016/j.ymthe.2026.04.037.[4]

上海科技大学生命科学与技术学院罗振革教授团队近期在Molecular Therapy发表了一篇研究。该研究揭示了内质网自噬受体SEC62在阿尔茨海默病中的关键调控功能，发现AD病理状态下神经元内质网自噬活性显著降低。研究团队通过鞘内AAV靶向递送技术在5×FAD小鼠脑内过表达SEC62，可有效激活内质网自噬、缓解内质网应激、减少Aβ淀粉样斑块沉积、抑制神经炎症，并显著改善小鼠的空间学习记忆、工作记忆及物体识别记忆能力。该研究阐明了SEC62介导的内质网自噬在AD进程中的重要保护作用，为阿尔茨海默病的发病机制解析和新型靶向干预手段研发提供了全新思路。

靶点：VSIG4

应用：肝转移癌免疫治疗的潜在新靶点

来源：Kupffer Cell Calibration of T Cell Responses via VSIG4-CD5 Interaction Promotes Tumor Evasion.Nat Immunol,2026 Jun

图源：10.1038/s41590-026-02510-w[5]

中国科学技术大学曾筑天/金腾川课题组近期在Nature Immunology发表了一篇研究。该研究揭示了肝脏Kupffer细胞通过免疫检查点分子VSIG4识别并结合T细胞表面抑制性受体CD5，双向调控抗肿瘤T细胞应答，从而驱动肝转移癌免疫编辑与免疫逃逸的新机制。对于弱抗原性T细胞，VSIG4-CD5互作抑制其活化；对于强抗原性T细胞，该互作防止过度活化引发的凋亡，这种双向调控最终筛选并富集低免疫原性肿瘤克隆，使肝转移癌呈现"冷肿瘤"状态。研究团队据此开发出阻断VSIG4-CD5互作的纳米抗体，与抗PD-L1联合使用可显著协同增效，为肝转移癌免疫治疗提供了潜在新靶点和策略。

靶点：BACH2

应用：IBD的代谢免疫干预

来源：BACH2 controls ILC3 function via PPARγ-dependent mitochondrial metabolism.J Exp Med,2026 Jun 01

图源：10.1084/jem.20251918[6]

天津医科大学周洁教授与合作者近期在Journal of Experimental Medicine发表了一篇研究。该研究系统阐明了转录因子BACH2通过直接调控PPARγ转录维持ILC3线粒体氧化磷酸化效率的关键机制，证实BACH2缺失会导致ILC3线粒体功能障碍、IL-17A和IL-22分泌能力下降，进而加剧肠道炎症。研究还发现临床已获批的PPARγ激动剂罗格列酮可恢复BACH2缺陷ILC3的线粒体功能并提升IL-22分泌，有效缓解结肠炎损伤，且该保护作用依赖于ILC3内PPARγ。该研究建立了"转录调控-代谢重编程-效应功能"的层级调控模型，为IBD的代谢免疫干预和老药新用提供了理论依据与精准治疗新方向。

靶点：IL33

应用：不明原因复发性流产的临床干预

来源：Trophoblast aging driven by IL33 deficiency elevates recurrent pregnancy loss risk through SNAP29 lactylation-mediated autophagy impairment.Autophagy,2026 Jul

图源：10.1080/15548627.2026.2659946[7]

复旦大学附属妇产科医院朱晓勇教授与上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李明清教授团队近期在Autophagy发表了一篇研究。该研究系统阐明了IL33缺失通过触发"乳酸积累-蛋白乳酰化-自噬障碍"轴驱动滋养细胞衰老并诱发自然流产的分子机制。研究发现URPL患者绒毛组织中IL33水平显著下调，IL33缺失导致滋养细胞糖酵解异常增强、乳酸大量堆积，进而诱导SNAP29在K169位点发生乳酰化修饰并加速降解，造成自噬通量瘫痪与线粒体损伤，最终锁定细胞衰老。研究还证实应用二甲双胍或达沙替尼+槲皮素抗衰老组合可降低SNAP29乳酰化水平、重启自噬流，有效逆转胎盘发育缺陷并降低流产率，为不明原因复发性流产的临床干预提供了全新视角。

靶点：DYRK1A

应用：提升DC疫苗及cDC1相关癌症免疫治疗疗效

来源：DYRK1A enhances antitumor immunity in type 1 conventional dendritic cells via mTORC1 activation.J Clin Invest,2026 06 15

图源：10.1172/JCI199108[8]

厦门大学生命科学学院揭祖亮团队、厦门大学附属第一医院李珣团队和河北大学附属医院史建红团队近期在The Journal of Clinical Investigation发表了一篇研究。该研究鉴定了激酶DYRK1A在1型经典树突状细胞（cDC1）抗肿瘤免疫中的关键作用，阐明其通过磷酸化TSC2的Ser540位点促进TSC2泛素化降解，进而激活mTORC1信号通路，优化cDC1抗原加工与交叉呈递功能的分子机制。DYRK1A缺失会加速肿瘤生长并导致CD8⁺ T细胞功能受损，而敲除Tsc2可完全恢复其免疫原性。多癌种临床数据分析显示cDC1中DYRK1A高表达与患者更好预后显著正相关，为提升DC疫苗及cDC1相关癌症免疫治疗疗效提供了新策略。

靶点：ELMO2

应用：为克服肺癌耐药提供了潜在新策略

来源：ELMO2 is a therapeutic vulnerability in mesenchymal-like and drug-resistant non-small cell lung cancer.Nat Commun,2026 Apr 17

图源：10.1038/s41467-026-72062-y[9]

复旦大学附属中山医院黄齐洪教授、上海交通大学附属第一人民医院王妹副主任医师、复旦大学附属中山医院曹鑫研究员和同济大学附属东方医院周彩存教授等合作团队近期在Nature Communications发表了一篇研究。该研究基于合成致死策略，发现靶向ELMO2可选择性杀伤间质样表型及EMT相关EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌细胞。机制上，EMT核心转录因子ZEB1抑制ELMO3表达，使间质样细胞只能依赖ELMO2存活；ELMO2缺失导致FAK活性降低、自噬失控和细胞死亡。研究团队通过虚拟筛选获得小分子抑制剂C52，可选择性杀伤间质样肺癌细胞及奥希替尼耐药细胞，对正常细胞无明显毒性，为克服肺癌耐药提供了潜在新策略。

靶点：HNMT

应用：为心衰治疗提供了新的干预靶点

来源：Histamine N-methyltransferase upregulation, cardiac hypertrophy, and heart failure.Eur Heart J, 2026 May 18

图源：10.1093/eurheartj/ehaf1065[10]

复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授团队联合徐汇区中心医院杨靖教授团队近期在European Heart Journal发表了一篇研究。该研究揭示了组胺N-甲基转移酶HNMT在心衰中的核心作用及调控机制，发现心衰患者心脏组织和尿液中HNMT及其代谢物显著上调，且与心功能呈负相关。机制上，HNMT通过消耗甲基供体SAM导致"甲基耗竭"，激活WNT/CaMKII信号通路，驱动心肌细胞病理性肥厚和心功能损害。心肌细胞特异性敲除HNMT可显著减轻压力负荷诱导的心肌肥厚并改善心功能，而过表达HNMT则足以引发心功能障碍。外源性补充SAM可有效逆转HNMT过表达导致的通路激活和心功能损害，为心衰治疗提供了新的干预靶点和潜在生物标志物。