【第84期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：SIRT1
应用：抗衰老护肤品的开发
来源：PDRN prevents SIRT1 degradation by attenuating autophagy during skin aging.PLoS One,2025

图源：10.1371/journal.pone.0321005[1]

北京师范大学等机构在《PLOS One》发表了一篇研究，首次从分子层面揭示了PDRN对抗皮肤衰老的新机制。研究发现，在UVB或H₂O₂诱导的衰老细胞中，"长寿蛋白"SIRT1会被自噬途径降解，而PDRN可以通过调控核自噬发挥保护作用：减少LC3在细胞核的异常聚集，抑制SIRT1的核质转移和降解，上调SIRT1蛋白表达，从而抑制衰老相关标志物的表达。细胞和动物实验双重验证了该机制，证实PDRN治疗能显著改善衰老特征，恢复皮肤结构接近正常。这项研究为PDRN的抗衰功效提供了第三条作用路径，不同于传统观点认为的补救合成途径和激活A2A受体，强化了PDRN作为生物活性信号分子的定位，也为抗衰老护肤品开发提供了新思路，但仍需更多人体临床研究验证。

靶点：NUP85
应用：肝纤维化治疗的潜在靶点
来源：NUP85 Mediates Endoplasmic Reticulum Stress through the USP47/ASK1 Signaling Pathway to Regulate the Progression of Liver Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 28 

图源：10.1002/advs.202519972[2]

安徽医科大学徐涛教授团队联合中科大附属第一医院陈昭琳教授在《Advanced science》发表了一篇研究，揭示核孔蛋白NUP85是肝纤维化的关键驱动因子。研究发现，NUP85在纤维化肝组织中显著上调，尤其在活化的肝星状细胞（HSCs）中选择性表达。机制上，NUP85竞争性结合去泛素化酶USP47，阻断其对ASK1的K63去泛素化，增强ASK1磷酸化及下游JNK/p38信号，诱导内质网应激，促进HSCs活化，从而推动肝纤维化进展。研究团队进一步开发了CREKA肽修饰脂质体递送系统，将NUP85小分子抑制剂罗汉果苷V精准递送至活化的HSCs，在小鼠模型中实现了安全、高效的抗肝纤维化治疗效果。该研究阐明了NUP85在肝纤维化中的关键作用，NUP85-USP47-ASK1轴有望成为肝纤维化治疗的潜在新方向。

靶点：DIRAS2
应用：癫痫治疗的潜在靶点
来源：DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Mar 31 

图源：10.1073/pnas.2516011123[3]

重庆医科大学附属第一医院田鑫团队联合青岛大学附属医院阳勇、王学峰团队在《PNAS》发表了一篇研究，揭示DIRAS2通过MAPK通路介导的铁死亡参与调控癫痫的机制。研究发现，DIRAS2在难治性颞叶癫痫患者样本中表达水平升高，在海人酸诱导的癫痫小鼠模型中呈现动态变化。神经元过表达DIRAS2可延缓癫痫形成进程，降低癫痫易感性，减轻发作程度。机制研究表明，DIRAS2通过增加海马CA1区锥体神经元sEPSC和sIPSC频率，正向调控神经元兴奋性/抑制性平衡，维持神经网络稳态。进一步研究证实，DIRAS2可通过ERK/p38 MAPK信号通路调控铁死亡，通过改善铁离子沉积、脂质过氧化等过程抑制铁死亡，使用铁死亡抑制剂Fer-1能够挽救DIRAS2敲低引起的神经元E/I失衡和癫痫行为学变化。该研究首次揭示了DIRAS2在癫痫中的保护作用，为癫痫以及耐药性癫痫防治提供了新的潜在靶点和干预策略。

靶点：MST1
应用：阿尔茨海默病治疗的新靶点
来源：MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation in alzheimer's disease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis.J Neuroinflammation,2026 Feb 13

图源：10.1186/s12974-026-03732-3[4]

山东大学齐鲁医院神经内科林鹏飞团队在《Journal of Neuroinflammation》发表了一篇研究，揭示MST1触发小胶质细胞焦亡驱动神经炎症与认知障碍的新机制，为阿尔茨海默病免疫干预治疗提供新靶点。研究发现，MST1磷酸化激活水平在AD患者和5xFAD小鼠模型中显著升高，且与认知障碍程度呈正相关。特异性敲低MST1可抑制小胶质细胞过度活化和焦亡反应，降低脑组织炎症因子水平，显著改善5xFAD小鼠认知功能障碍。机制研究证实，MST1通过下调DPP8表达，激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N信号轴，促进小胶质细胞焦亡，释放大量促炎因子放大神经炎症环路，加剧神经元损伤和认知衰退。该研究首次构建了"MST1激活-DPP8下调-NLRP1炎性小体激活-小胶质细胞焦亡"调控轴，阐明了MST1作为分子开关在炎症稳态调节中的双重作用，为理解AD免疫炎症机制提供了新视角。

靶点：RETREG1
应用：脓毒症的治疗
来源：RETREG1-Mediated Reticulophagy is Essential for Dendritic Cell Maturation and Function in Sepsis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 24

图源：10.1002/advs.202511021[5]

中国人民解放军总医院姚咏明/康红军团队联合唐道林、邹最团队在《Advanced Science》发表了一篇研究，系统阐明了RETREG1介导的网状吞噬作用对脓毒症中树突状细胞成熟和功能的关键调控机制。研究发现，ATF6是调控RETREG1表达的直接转录因子，在细菌脂多糖诱导的内质网应激下特异性启动RETREG1表达。RETREG1介导的网状自噬通过双重机制维持树突状细胞功能：一方面经EIF2AK3-ATF4-DDIT3通路减轻过度内质网应激，避免树突状细胞功能受损；另一方面通过降解E3泛素连接酶MARCH8，抑制MHC-II泛素化降解，维持抗原提呈能力。Retreg1敲除会导致脓毒症小鼠免疫抑制加剧、多器官损伤加重、死亡率显著升高，而使用内质网应激抑制剂可逆转该表型并提高存活率。临床样本分析进一步证实，树突状细胞网状自噬缺陷与人类脓毒症发生发展和不良预后密切相关。该研究揭示了脓毒症诱导免疫抑制的全新分子靶点，为临床干预提供了理论依据和潜在治疗策略。

靶点：SPP1
应用：结直肠癌肝转移（CRLM）的关键治疗靶点

来源：SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts.Cancer Res,2026 Jan 02

图源：10.1158/0008-5472.CAN-24-4916[6]

北京大学肿瘤医院团队在《Cancer Research》发表了一篇研究，完整揭示SPP1-CAF-CXCL12轴是结直肠癌肝转移（CRLM）与免疫耐药的核心驱动机制。研究发现，结直肠癌肿瘤细胞高分泌SPP1，通过结合癌症相关成纤维细胞（CAFs）表面的CD44受体，激活β-catenin/HIF1α通路，促进CAFs大量分泌CXCL12。CXCL12一方面促进结直肠癌细胞EMT和转移，并上调SPP1形成正反馈环路；另一方面抑制CD8+T细胞浸润和毒性功能，最终导致肝转移形成和免疫治疗耐药。临床研究证实，肝转移灶中SPP1表达和血浆SPP1水平显著高于原发灶，高SPP1提示转移、预后差和免疫治疗不响应。靶向干预实验表明，使用抗SPP1抗体、CXCR4拮抗剂或CAF抑制剂可抑制肝转移、降低CAF活化、恢复CD8+T细胞浸润，与抗PD-1协同增效。该研究破解了结直肠癌肝转移免疫耐药的双重难题，SPP1/CXCL12轴成为新的关键治疗靶点，血浆SPP1可作为无创预测标志物便于临床转化。

靶点：ZNHIT3
应用：视神经萎缩（PEHO综合征）潜在治疗靶点
来源：Znhit3 regulates p53/p21 signaling and governs cerebellar granule cell development.Cell Death Differ,2026 Mar 19

图源：10.1038/s41418-026-01707-8[7]

广州医科大学附属妇女儿童医疗中心周文浩团队联合上海交通大学医学院附属儿童医院林伊凤团队在《Cell Death & Differentiation》发表了一篇研究，解析ZNHIT3变异导致PEHO综合征小脑萎缩的分子机制。进行性脑病伴水肿、癫痫节律紊乱及视神经萎缩（PEHO综合征）是婴儿期起病的重度神经发育障碍，ZNHIT3基因变异是其重要致病因素，但具体机制长期不明。该研究发现，ZNHIT3特异性表达于小脑颗粒神经前体细胞（GCP），GCP中特异性敲除Znhit3可导致小鼠出现进行性小脑萎缩和运动功能障碍，与临床PEHO患者症状相似。机制研究表明，ZNHIT3缺失干扰rRNA加工进程，诱发核仁应激，招募更多p53蛋白至CDKN1A启动子区域，异常激活p53/p21通路，促使GCP过早退出细胞周期，无法按序径向迁移，最终破坏小脑分层结构和神经环路建立。遗传学和药理学研究证实，抑制p53/p21信号轴可减少GCP丢失，恢复增殖分化进程，挽救小脑萎缩表型。该研究确立ZNHIT3作为调控小脑发育的关键因子，为PEHO综合征提供了潜在治疗靶点。

靶点：Slc6a8
应用：抑郁症的治疗
来源：The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism.Cell Metab,2026 Mar 31

图源：10.1016/j.cmet.2026.03.002[8]

南方医科大学曹雄团队和赵久波团队在《Cell Metabolism》发表了一篇研究，首次系统揭示肠道微生物可通过调节肌酸代谢影响抑郁症发生发展，提出了"双歧杆菌 + 肌酸"的协同治疗新策略。代谢组学分析发现，抑郁症患者粪便中肌酸水平显著升高，而血浆和脑脊液中肌酸水平明显降低，提示肠道对肌酸吸收存在障碍。进一步研究证实，肠道菌群是肌酸发挥抗抑郁作用的关键，假长双歧杆菌和青春双歧杆菌在抑郁症患者中显著减少，其丰度降低与肌酸吸收受损密切相关。机制上，双歧杆菌产生乙酸，通过促进肠上皮细胞组蛋白乙酰化上调肌酸转运体Slc6a8表达，从而促进肌酸吸收。肌酸进入大脑后维持神经元线粒体功能和能量代谢，保障正常神经电活动。临床初步研究证实，在SSRI药物基础上联合补充青春双歧杆菌和肌酸，抑郁评分改善效果显著优于安慰剂，安全性良好。该研究勾勒出"肠道关键菌-肌酸吸收-大脑能量代谢"全新调控轴线，为抑郁症治疗提供了安全、新颖的干预策略。

靶点：MAP2K6
应用：肺腺癌治疗的新靶点
来源：MAP2K6 directly phosphorylates BCL2L13 to mediate mitophagy for suppressing tumorigenicity.Cell Rep,2026 Mar 24

图源：10.1016/j.celrep.2026.117177[9]

中国科学院广州生物医药与健康研究院联合多家单位在《Cell Reports》发表了一篇研究，揭示激酶亚细胞定位调控线粒体质量新机制，为肺腺癌治疗提供干预新靶点。研究发现，在MAPK信号通路的7种二级激酶（MKK1-7）中，仅有MAP2K6和MAP2K3能够特异性定位于线粒体与自噬体相互作用区域，其中MAP2K6可显著激活线粒体自噬，抑制肺腺癌生长。机制上，MAP2K6不依赖经典下游靶点p38，而是直接磷酸化线粒体自噬受体BCL2L13的S426位点，增强其与LC3B的结合，促进线粒体自噬，抑制氧化磷酸化水平，最终负向调控肿瘤生长。体内实验验证，在KRAS驱动的肺腺癌小鼠模型中，肺部过表达MAP2K6可显著降低成瘤率。该研究首次揭示了MAP2K6-BCL2L13磷酸化信号轴调控线粒体质量控制的新机制，为肺腺癌临床治疗提供了潜在干预新靶点。

靶点：GPR61
应用：恶病质等食欲缺乏疾病的潜在靶点
来源：Discovery of Potent and Brain-Penetrant Inverse Agonists for GPR61, an Orphan G Protein-Coupled Receptor.J Med Chem,2026 Mar 26

图源：10.1021/acs.jmedchem.6c00081[10]

辉瑞团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一篇研究，发现GPR61全新别构反向激动剂。GPR61是表达于垂体和大脑食欲调节中枢的孤儿GPCR，与食欲体重调节、儿童肥胖及2型糖尿病相关，是恶病质等食欲缺乏疾病的潜在靶点，但由于内源性配体不明，且现有反向激动剂存在活性低、选择性差、无法穿透血脑屏障等缺陷，制约了该靶点研究。辉瑞团队通过高通量筛选和构效关系优化，获得了化合物15、23等高活性、高选择性GPR61反向激动剂。研究首次解析了3.1 Å分辨率的GPR61-化合物复合物冷冻电镜结构，发现这类分子结合于细胞内别构口袋，通过物理阻断Gαs结合发挥反向激动作用，揭示了一种全新的GPCR反向激动模式。基于结构信息进行改造，将仲磺酰胺转化为叔磺酰胺获得化合物23，大幅提升了血脑屏障穿透性，成为头个可用于中枢研究的GPR61工具分子。尽管急性摄食实验未观察到明确促食欲效果，该研究仍为GPR61靶点后续研究提供了关键工具，也为其他孤儿GPCR调节剂研发提供了借鉴范式。