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不止PD-1/CTLA-4！这个新兴免疫检查点CD160正在改变肿瘤免疫治疗格局
13 人阅读发布时间：2026-04-07 10:26
1. 什么是CD160？
CD160是一种与免疫调节密切相关的膜分子，主要分布于NK细胞、部分T细胞及肠上皮内淋巴细胞等免疫细胞中。近年来，随着肿瘤免疫、慢性感染和免疫检查点研究的持续推进，CD160逐渐成为值得关注的新兴研究靶点。其核心特点在于，CD160并不是一个功能单一的分子，而是在不同细胞类型、不同组织环境和不同配体条件下，表现出激活或抑制等不同生物学功能。
当前，免疫检查点研究早已不再局限于PD-1/PD-L1或CTLA-4等经典分子。越来越多研究表明，免疫细胞的功能失调通常并非由单一分子决定，而是多种抑制性受体共同参与的结果。针对这一问题，研究者建立了用于分析人外周血和肿瘤浸润淋巴细胞的16色流式面板OMIP-037，将PD-1、TIM-3、CD160、LAG-3和TIGIT等多个抑制性受体纳入同一检测体系，可在单细胞层面识别多达32种抑制受体组合，并进一步区分CD4+、CD8+、NK、iNKT和γδ T细胞等亚群，为系统研究CD160在不同免疫细胞中的表达特征提供了重要工具 [1]。
这一研究框架说明了两个关键问题。首先，免疫耗竭本质上是多分子参与的复杂过程，单一标志物难以完整反映功能状态。其次，CD160并不是一个单纯冗余的共抑制分子。现有证据显示，它既可能在NK细胞中促进代谢活化和细胞因子分泌，也可能在某些T细胞环境中与抑制性表型相关，并通过与HVEM结合参与负向调节。因此，CD160很可能代表一条具有独立生物学意义的免疫调控通路 [1]。
来自多种实体瘤的泛癌分析也进一步支持了CD160作为新兴免疫检查点的重要性。TCGA整合研究显示，在肺癌、乳腺癌和结直肠癌等多种肿瘤中，CD160与LAG-3、TIGIT等检查点分子在CD8+ T细胞中普遍呈高表达，不同肿瘤之间差异并不十分显著，提示其可能参与广泛存在的肿瘤免疫抑制机制。同时，不同检查点配体在肿瘤微环境中的来源细胞并不相同，例如某些配体更偏向由巨噬细胞表达，而另一些则更多来自上皮细胞。这意味着，CD160相关信号不仅取决于分子本身，还与细胞空间分布和局部微环境密切相关 [2]。
不过，目前关于CD160的研究仍存在明显不足。现有文献中，许多结果集中于表达谱描述和相关性分析，而其在不同细胞中的下游信号机制、异构体差异、膜环境影响以及与其他检查点分子的功能分工仍未完全阐明。因此，CD160虽然已成为肿瘤免疫和免疫调控研究中的热点分子之一，但其机制研究和临床转化仍处于持续推进阶段 [1,2]。
2. CD160的分子结构与基础特征
2.1 CD160的发现历史
CD160最初作为一种GPI锚定的免疫球蛋白样受体被发现，并通过BY55单抗在外周血细胞毒性较强的CD56dim NK细胞和TCRγδ淋巴细胞中被鉴定出来。研究还发现，尽管外周血中表达CD160的CD4+或CD8+ T细胞数量有限，但在肠道和皮肤等组织中，该分子的表达更加明显，提示它可能与组织免疫监视和局部效应功能相关 [3]。
2.2 CD160的主要异构体类型
后续研究表明，CD160至少存在两种主要形式：一种是经典的GPI锚定型CD160-GPI，另一种是跨膜型CD160-TM。两种异构体都可以在初代CD4+和CD8+ T细胞中检测到，但其功能并不相同。实验显示，CD160-GPI在HVEM-Fc或抗-CD160抗体刺激下，可增强Jurkat细胞活化，提示其具有一定的正向共刺激潜能；而CD160-TM在相同条件下响应较弱，对HVEM的结合信号也较低 [4]。
这一现象说明，CD160的功能不仅由胞外识别决定，还可能受到膜锚定方式、膜区定位和受体聚集能力的影响。换句话说，不同异构体并非只是结构差异，而可能决定CD160在不同细胞环境中发挥完全不同的生物学作用 [4]。
2.3 CD160与HVEM的结合机制
围绕CD160与HVEM的结合方式，结构生物学研究提供了更深入的解释。基于昆虫细胞共表达和原位纯化的实验结果，天然非连接型CD160-HVEM复合物在溶液中可形成3:3三聚体，相关晶体学分析支持这一结论 [5]。这一结果与早期一些将CD160视为单体的结论并不完全一致，提示不同实验体系、表达系统、糖基化修饰状态以及重组策略，都会影响对其寡聚形式的判断 [5]。
从功能角度看，可以合理推测，GPI锚定形式更有利于CD160在膜上横向移动并聚集于脂筏区域，从而增强与HVEM形成稳定复合物的能力；而跨膜型CD160-TM则可能因空间取向或局部膜环境不同而表现出较弱的信号活性。不过，这种推断目前仍缺乏在天然细胞膜环境中的直接高分辨率证据，仍需进一步验证 [4,5]。
3. CD160的表达模式与配体识别
3.1 CD160的细胞表达分布
CD160最早被视为NK细胞相关分子，主要表达于CD56dim NK细胞、TCRγδ淋巴细胞及少部分具有细胞毒特征的CD8+ T细胞中，同时在肠上皮内淋巴细胞（IEL）中也有较高表达。随着研究深入，科学家发现CD160的表达并不局限于这些经典细胞群。例如，在皮肤组织中，一部分效应记忆型CD4+ T细胞同样表达CD160，并伴随CLA、CCR4等皮肤归巢分子及穿孔素等细胞毒相关分子，提示CD160也可能是组织驻留型或终末分化效应细胞的标志之一 [6]。
在肿瘤微环境中，HVEM和CD160往往与BTLA等分子共同构成一个相互关联的调控网络。研究表明，BTLA轴相关基因在肿瘤组织中常呈共表达趋势，说明HVEM-CD160/BTLA通路可能参与肿瘤免疫抑制和肿瘤微环境重塑 [7]。此外，在肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞中，CD160常与PD-1、TIM-3、LAG-3等分子共表达，这一现象通常与功能障碍或耗竭状态相关，但不同肿瘤和不同组织部位之间仍存在差异 [8]。
3.2 CD160对HVEM的结构识别机制
在结构层面，人源CD160胞外区具有独特的免疫球蛋白样折叠，可与HVEM形成1:1化学计量的复合物。其结合界面在总体上与BTLA-HVEM复合体有一定相似性，但又保留自身特点 [9]。更广义地看，HVEM本身是一个多配体平台，除可与CD160和BTLA结合外，还可识别TNF家族配体LIGHT，而且这些结合位点并不完全重叠。在某些情况下，HVEM甚至可以同时参与形成更高阶的复合物，从而整合多条免疫信号 [10]。
早期基于HDX-MS和分子建模的研究虽然分辨率有限，但对于关键接触区域和构象变化趋势的描述，与后续晶体学研究结果基本一致 [11]。因此，现有证据总体支持这样一个观点：CD160与HVEM之间的结合是有明确结构基础的，而且该结合并不只是简单的二元相互作用，而是嵌入在更复杂的HVEM配体网络之中 [9,10,11]。
不过，也需要看到，大多数结构研究仍基于重组胞外片段完成，尚未充分纳入糖基化、膜面排列、脂筏定位及细胞间空间构型等因素。因此，CD160-HVEM互作在真实生理环境中究竟如何被动态调控，仍是后续研究的重要问题 [9,10,11]。
4. CD160的信号通路与免疫调控机制
4.1 CD160/HVEM/BTLA轴的信号传导机制
HVEM并不是一个固定输出激活或抑制信号的分子，它更像是一个"信号中枢"，其功能取决于所结合的配体以及结合发生的空间环境。研究显示，在人类系统中，HVEM与CD160结合后可选择性地共刺激NK细胞。肿瘤细胞表面的HVEM能够增强CD56dim NK细胞的活化，促进I型 IFN 和IL-2诱导的IFN-γ、TNF-α分泌，同时触发ERK1/2和AKT的快速磷酸化，并增强细胞毒作用 [12]。这说明CD160-HVEM互作可联动MAPK和PI3K-AKT等经典效应通路，在NK细胞中发挥促活化作用 [12]。
但当HVEM结合的对象变为BTLA时，结果则可能转向抑制。研究发现，BTLA可抑制细胞毒活性，说明HVEM的信号输出依赖于配体身份，并非天然偏向激活 [12]。更进一步，BTLA与HVEM还能在同一细胞膜上形成顺式复合物，这种构型会阻断外源性HVEM的共刺激，同时保留BTLA的抑制功能，因此整体上更倾向于抑制性信号 [13]。这也解释了为什么HVEM在部分原代T细胞中并不表现出强烈的共刺激效应。
在某些病毒感染模型中，HVEM和BTLA之间还可形成更复杂的双向调节关系。例如，在疫苗痘病毒模型中，HVEM和BTLA缺失都会损害效应CD8+ T细胞的存活和记忆形成，提示BTLA在特定情况下也可作为HVEM的反向配体，在trans模式下向T细胞提供促存活信号 [14]。
另一方面，CD160本身的表达还受到上游诱导程序调控。在HIV-1暴露树突细胞激活T细胞的模型中，p38 MAPK/STAT3通路可促进包括CD160在内的抑制性受体上调，而阻断该通路则可降低这些分子的表达并恢复T细胞增殖 [15]。这意味着，CD160相关信号不仅是受体-配体结合的结果，也受细胞内转录调控网络的影响 [15]。
4.2 CD160对不同免疫细胞的功能调控
CD160在NK细胞中的作用相对清晰。基因敲除小鼠研究显示，CD160缺失并不影响NK细胞发育或基础杀伤能力，但会削弱机体对NK敏感性肿瘤的控制能力，并显著降低NK细胞IFN-γ分泌。骨髓嵌合和回输实验进一步证明，CD160阳性NK细胞在早期肿瘤免疫监视中具有关键作用 [16]。由此可见，CD160在NK细胞中的主要价值，可能更偏向促进细胞因子输出和早期抗肿瘤效应，而不是单纯影响脱颗粒能力 [16]。
这一作用与代谢状态密切相关。在HIV感染者中，NK细胞表面CD160表达下降，并与疾病进展呈负相关。CD160阳性NK细胞通常具有更高的GLUT1表达和葡萄糖摄取能力，其活化伴随PI3K/AKT/mTOR/S6K代谢轴增强，而血浆TGF-β1升高则与CD160下调有关 [17]。类似结果也见于肝细胞癌：肿瘤内NK细胞CD160水平下降，与更差预后和更高复发风险相关，高水平TGF-β1可抑制CD160+ NK细胞IFN-γ产生，而阻断TGF-β1则可部分恢复该功能 [18]。这些研究说明，CD160不仅是一个免疫细胞表面标志物，也与NK细胞代谢适应性和效应状态密切相关 [17,18]。
与NK细胞相比，CD160在T细胞中的作用更加复杂。在TCR工程化T细胞研究中，持续存活的移植物T细胞可上调包括CD160在内的多种共抑制分子，并伴随功能下降 [19]。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，CD160是CD8+ T细胞显著上调的共抑制受体之一，其高表达与耗竭样表型相关，并受到细胞外囊泡和炎症因子的调控 [20]。此外，也有研究提示CD160在某些T细胞环境中具有负向调节作用 [21]。由于CD160本身是GPI锚定分子，并不具备典型胞内信号结构域，因此它在T细胞中究竟通过何种膜微区、共受体或反向信号机制发挥抑制作用，仍需要进一步明确 [19,20,21]。
除了肿瘤和感染场景外，CD160在组织修复中也有生理作用。研究显示，在化疗诱导的肠损伤模型中，肠上皮内淋巴细胞可通过CD160与上皮细胞表面HVEM相互作用，激活上皮细胞NF-κB信号，促进过渡放大细胞增殖和黏膜修复。若该通路缺失，则会导致肠道再生受损和更高死亡风险，而回输CD160阳性IEL则能改善这一表型 [22]。这说明CD160并不只是"抑制性检查点"，在特定组织环境中还参与免疫-组织互作和损伤修复 [22]。
5. CD160与疾病：肿瘤、感染、自身免疫和炎症
5.1 CD160在肿瘤中的双重作用
在肿瘤研究中，CD160具有明显的双重属性：一方面，它可能标记有效的抗肿瘤免疫细胞；另一方面，它又可能参与免疫逃逸或功能障碍。
在错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）结直肠癌新辅助免疫治疗研究中，一类肿瘤内PD-1lo CD8+ T细胞同时高表达CD160、TRGC2和KLRB1，且低表达典型增殖/耗竭基因，这一亚群与病理完全缓解显著相关，提示CD160可能标记一类对PD-1阻断敏感的功能性效应细胞 [23]。在肺腺癌中，血浆细胞外囊泡转录组研究也发现，基线EV-CD160水平与免疫化疗应答、无进展生存期和总生存期均呈正相关，且其动态变化可用于疗效监测 [24]。
但另一方面，CD160也可能被肿瘤细胞本身利用。在三阴性乳腺癌中，研究发现肿瘤细胞可表达跨膜型CD160-TM，研究者据此开发出特异性抗体22B12，可在体外诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），并在小鼠模型中显示抗肿瘤活性 [25]。这说明CD160并不只是免疫细胞标志物，在某些肿瘤中还可能成为直接的治疗靶点 [25]。
此外，不同肿瘤中的CD160结果并不一致。食管鳞癌中，肿瘤细胞高表达XCL1和CD160可能与免疫逃逸相关 [26]；流行病学蛋白组研究提示血浆CD160与乳腺癌风险有关 [27]；在血液肿瘤中，CLL来源外泌体可诱导受体细胞上调PD-1和CD160，而在急性髓系白血病中，CD8+ T细胞虽然上调CD160和PD-1，却未必表现为典型终末衰竭，可能更接近激活相关或"伪耗竭"状态 [28,29]。
因此，可以将CD160理解为一个**兼具肿瘤免疫标志物和潜在治疗靶点属性的新兴分子**。但其真正的应用价值仍取决于细胞来源区分、异构体鉴定和具体肿瘤类型分析 [23,24,25]。
5.2 CD160在慢性感染中的作用
在感染性疾病研究中，CD160最常与T细胞耗竭联系在一起。HIV研究显示，单独表达CD160或PD-1的HIV特异性CD8+ T细胞仍保留一定功能，而CD160与PD-1共表达的细胞则表现出更明显的增殖受限和细胞因子下降，并伴随NFκB相关节点下调及多种抑制性分子上调。阻断CD160-HVEM互作可在体外恢复这些细胞的增殖和细胞因子分泌，说明该轴在维持或强化耗竭状态中具有实际作用 [30]。
进一步研究发现，HIV慢性感染中的T-betdimEomeshi表型与PD-1、CD160和2B4高表达密切相关，这类细胞通常处于过渡性记忆/耗竭状态，并可在抗逆转录病毒治疗（ART）长期抑制后持续存在 [31]。与此同时，高亲和力HIV特异性T细胞也更易富集于PD-1/2B4/CD160共表达群体中，在病毒反弹时呈现更强的功能障碍和克隆更新 [32]。这些结果说明，CD160相关耗竭并不是短暂现象，而可能嵌入稳定的转录和分化程序之中 [30,31,32]。
不过，CD160高表达并不总等同于抑制。例如在败血症中，2B4hiPD-1lowCD160hi表型与更强细胞因子产生和更差预后有关，提示其也可能代表一种高度激活但失衡的免疫状态 [33]。在急性戊型肝炎病毒（HEV）感染和疟疾等疾病中，CD160同样表现出与病原类型和免疫病理过程相关的复杂作用 [34,35]。因此，在感染场景下，CD160更适合作为一个**情境依赖的免疫状态指示分子**，而不是简单归类为"抑制性标志物" [30,33,34,35]。
5.3 CD160在自身免疫、炎症和代谢性疾病中的作用
除肿瘤和感染外，CD160也出现在多种自身免疫和炎症性疾病研究中。原发性舍格伦综合征患者外周血中，BTLA、HVEM和CD160的表达及共表达频率均下降，提示BTLA-HVEM-CD160网络在免疫稳态维持中可能受损 [36]。在系统性红斑狼疮中，CD8+ T细胞CD160水平下降，并与疾病活动度相关 [37]。这一现象与慢性感染中CD160作为耗竭相关分子的上调趋势形成对照，再次说明CD160的意义必须放在具体疾病背景中解释 [38,39]。
在遗传学层面，针对自身免疫性甲状腺疾病的研究发现，CD160相关位点rs744877与Graves病风险相关，但与桥本甲状腺炎无明显关联，提示CD160通路可能参与部分自身免疫病的易感性形成 [40]。
在炎症性肠病模型中，单细胞研究发现一类IL-23R依赖的Th1样致病细胞表达CD160，干扰该分子可抑制移植性结肠炎，说明在某些促炎T细胞亚群中，CD160可能参与致病性程序维持 [41]。在非酒精性脂肪肝（NAFLD）研究中，CD160又被纳入NAFLD相关的色氨酸代谢-免疫互作网络，其诊断判别能力较高，并与M2巨噬细胞浸润相关 [42]。不过，这类证据目前多为关联性结果，尚不足以证明CD160是直接驱动因子 [42]。
总体来说，CD160在这些疾病中的共同特点是：它既可能反映免疫稳态破坏，也可能直接参与炎症或致病过程。因此，CD160是否适合作为治疗靶点或生物标志物，还需要更多细胞类型特异性和纵向随访研究来支持 [36,37,40,41,42]。
6. CD160/HVEM轴的药物研究进展
随着CD160研究不断深入，围绕CD160/HVEM轴的药物开发也逐渐展开。目前主要有两类思路：一类是阻断HVEM相关抑制信号以增强抗肿瘤免疫，另一类是利用CD160通路的免疫调节功能来抑制异常免疫反应。部分在研管线列举如下：
| 药物 | 靶点 | 药物类型 | 在研适应症 | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| ELB011 | CD160 | 抗体 | 眼部疾病 | ElsaLys Biotech SAS | 临床前 |
| CD160-TM(Alderaan) | CD160 | 单克隆抗体 | 三阴性乳腺癌 | Alderaan Biotechnology SAS | 临床前 |
| ELB-012 | CD160 | 双特异性抗体 | 青光眼 | 视网膜疾患 | ElsaLys Biotech SAS | 药物发现 |
| ELB-021 | CD160 | 单克隆抗体 | 实体瘤 | ElsaLys Biotech SAS | 药物发现 |
| WO2023170207 | CD160 | 抗体 | 免疫系统疾病 | 骨髓增生异常综合征 | 肿瘤 | University of Reims Champagne-Ardenne | Centre National de la Recherche Scientifique等 | 药物发现 |
（数据截止到2026年3月26日，来源于synapse）
7. CD160研究工具推荐
CD160连接了免疫检查点、生物能量代谢、细胞分化状态和组织微环境等多个方向，既可能作为肿瘤免疫和慢性感染中的状态标志物，也可能成为肿瘤、自身免疫、移植和局部炎症相关疾病中的干预靶点。目前，CD160已从早期的表面标志物研究，逐步进入机制整合和药物探索阶段。华美生物提供CD160抗体及ELISA试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。
● CD160 抗体
CD160 Antibody; CSB-PA004881EA01HU
● CD160 ELISA 试剂盒
Human CD160 antigen(CD160) ELISA kit; CSB-EL004881HU
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