【第79期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：DOT1L
应用：MLL重排白血病的治疗
来源：DOT1L provides transcriptional memory through PRC1.1 antagonism.Nat Cell Biol,2026 Feb

图源：10.1038/s41556-025-01859-8[2]

近期在Nature Cell Biology发表的一篇研究中，澳大利亚莫纳什大学Omer Gilan和Chen Davidovich团队揭示了DOT1L通过拮抗PRC1.1复合物维持白血病基因记忆的分子机制。研究发现，DOT1L催化产生的稳定组蛋白修饰H3K79me能物理性阻碍PRC1.1的活性，保护活跃转录基因免受Polycomb介导的沉默。在MLL重排白血病中，这一机制被癌蛋白劫持以维持致癌基因表达。该发现阐明了DOT1L与Menin抑制剂作用动力学的差异：DOT1L抑制可快速解除对PRC1.1的阻断，引发不可逆的基因沉默，为理解表观遗传记忆和开发靶向治疗提供了新范式。

靶点：MARK2
应用：病毒性疾病的治疗
来源：MARK2 serves as a key regulator of host antiviral immunity through GEF-H1 phosphorylation.Cell Rep,2026 Feb 24

图源：10.1016/j.celrep.2026.116979[3]

近期在Cell Reports发表的一篇研究中，苏州大学熊思东/齐兴梅团队与安徽医科大学王克振等合作团队揭示了MARK2激酶调控抗病毒免疫的新机制。研究发现，微管亲和调控激酶2（MARK2）通过以微管依赖的方式特异性磷酸化GEF-H1第645位丝氨酸，促进TBK1活化并诱导I型干扰素及干扰素刺激基因表达。同时，MARK2可上调作为ISG的GEF-H1表达，进一步放大抗病毒信号。该研究阐明了MARK2-GEF-H1-TBK1轴在固有免疫中的关键作用，为理解抗病毒信号传导的精细调控提供了新视角。

靶点：C1QL1
应用：胶质瘤的治疗
来源：Glioblastoma-secreted C1QL1 orchestrates tumor microtube expansion and neural synaptic pruning to drive malignant synapse formation and recurrence.Cancer Discov,2026 Feb 27

图源：10.1158/2159-8290.CD-25-1123[4]

近期在Cancer Discovery发表的一篇研究中，四川大学华西医院汪源/张燕团队联合清华大学/北京卓凯生物钟毅/马伟伟、江西科技师范大学王松华团队揭示了浸润区胶质瘤细胞分泌C1QL1驱动复发的新机制。研究发现，C1QL1在肿瘤浸润区高电活动细胞中高表达，通过结合受体BAI3激活Rac1信号，同时促进肿瘤细胞间微管形成和神经元突触修剪，进而驱动恶性突触形成。研究还证实，国产Rac1抑制剂JK50561可有效阻断该通路，抑制肿瘤微管扩张和复发，展现出良好的靶向治疗潜力。

靶点：PLAGL2
应用：MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的治疗
来源：Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome.Cell Rep,2026 Feb 24

图源：10.1016/j.celrep.2026.116942[5]

近期在Cell Reports发表的一篇研究中，中国药科大学杨勇/段静静团队揭示了PLAGL2调控肝细胞焦亡促进MASH进展的新机制。研究发现，在代谢应激下，转录因子PLAGL2在肝细胞中表达上调，通过直接激活MYD88转录，级联驱动NF-κB通路及多种炎症小体组装活化，导致CASP1介导的焦亡。焦亡肝细胞释放的IL-1β进一步通过JAK-STAT通路诱导巨噬细胞向MASH相关巨噬细胞（NAMs）转化，形成"代谢-免疫"正反馈环路。研究还鉴定出小分子化合物TML0218可直接靶向PLAGL2抑制焦亡，为MASH治疗提供了潜在靶点。

靶点：DDRGK1
应用：肥胖及相关代谢疾病的治疗
来源：Ufmylation-Deficient DDRGK1 Ameliorates Obesity by Inhibiting FASN-Mediated Adipocyte Lipogenesis.Adv Sci (Weinh),2026 Feb 11

图源：10.1002/advs.202514702[6]

近期在Advanced Science发表的一篇研究中，上海交通大学医学院附属第九人民医院秦安/赵杰/马培翔团队揭示了DDRGK1类泛素化修饰调控肥胖的新机制。研究发现，DDRGK1通过UFMylation修饰与FASN泛素化竞争，维持脂质合成关键蛋白FASN的稳定性，从而促进脂肪生成。研究构建了DDRGK1 K268位点突变小鼠模型，证实该突变可显著抑制高脂饮食诱导的体重增长、改善葡萄糖耐受与胰岛素敏感性，并增加能量消耗。该研究阐明了DDRGK1-UFMylation-FASN代谢调控轴，为肥胖及相关代谢疾病的精准干预提供了新靶点。

靶点：YTHDC1
应用：AML（ 急性髓系白血病）的治疗
来源：Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy  against acute myeloid leukemia in mouse models.Sci Transl Med,2026 Feb 04

图源：10.1126/scitranslmed.adu3137[7]

近期在Science Translational Medicine发表的一篇研究中，四川大学杨胜勇/李琳丽团队联合浙江大学裴善赡团队开发了靶向YTHDC1的高选择性小分子抑制剂YL-5092。研究团队通过高通量筛选和结构优化获得该抑制剂，其通过竞争性结合YTH结构域阻断m6A-RNA识别，干扰下游关键基因转录本稳定性，显著抑制急性髓系白血病细胞增殖、诱导凋亡和分化，并能有效靶向白血病干细胞。体内实验显示YL-5092具有良好的药代动力学特征和安全性，可显著抑制肿瘤进展并延长生存期，与临床标准疗法联用表现出协同效应，为AML精准治疗提供了新策略。

靶点：PTPRF

应用：2型糖尿病等代谢性疾病的治疗
来源：Ptprf is the conserved receptor for Asprosin’s glucogenic effects in vertebrates。Cell Rep，2026 Feb 24

图源：10.1016/j.celrep.2026.116974[8]

近期在Cell Reports发表的一篇研究中，西北师范大学李建真团队鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶受体F（PTPRF）是升糖激素Asprosin的关键受体。研究通过斑马鱼、小鼠及人类跨物种验证，证实Asprosin与PTPRF高亲和力结合，通过介导胰岛素受体去磷酸化拮抗胰岛素信号，促进肝脏糖异生。Ptprf敲除动物表现出Asprosin抵抗、低血糖表型及葡萄糖耐量改善。该研究揭示了"Asprosin-PTPRF-胰岛素受体"全新内分泌信号轴，填补了Asprosin信号传导机制的关键空白，为2型糖尿病等代谢性疾病的精准干预提供了新靶点。

靶点：CCDC8
应用：P53膀胱癌的治疗
来源：Interstitial cystitis-related gene CCDC8 accelerates tumorigenesis by participating in CUL7-mediated degradation of P53 in bladder cancer.2026 Mar

图源：10.1038/s41388-026-03688-x[9]

近期在Oncogene发表的一篇研究中，福州大学附属省立医院叶烈夫/吴进锋/王佳文团队揭示了间质性膀胱炎相关基因CCDC8驱动膀胱癌的新机制。研究发现，CCDC8在膀胱癌中高表达且与患者不良预后相关，其通过结合E3泛素连接酶CUL7促进P53蛋白降解，加速肿瘤发生发展。值得注意的是，CCDC8的致癌作用依赖于neddylation修饰，使用抑制剂MLN4924可恢复P53水平并抑制肿瘤生长。该研究建立了炎症与膀胱癌的分子联系，为野生型P53膀胱癌的精准治疗提供了新靶点。

靶点：SOX5

应用：强直性脊柱炎的治疗
来源：Mechanical Strain-Programmed SDC1+ Sheath Fibroblasts Trigger CXCR4hi Neutrophil-Mediated Enthesitis in Ankylosing Spondylitis.Adv Sci (Weinh),2026 Feb 04

图源：10.1002/advs.202520617[10]

近期在Advanced Science发表的一篇研究中，中山大学谢中瑜团队揭示了强直性脊柱炎起止点炎的新机制。研究发现，机械应力诱导AS起止点形成疾病特异性的SDC1+腱鞘成纤维细胞，该细胞作为"应力转换器"通过分泌CXCL5募集并激活CXCR4hi中性粒细胞，促进NETs生成和炎症进展。研究证实SOX5是调控该细胞形成的关键转录因子，通过调控超级增强子驱动其分化。利用rAAV9.HAP-1局部抑制SOX5表达可有效减轻起止点炎，为AS治疗提供了潜在靶点。