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CCN2：从纤维化到肿瘤，调控组织重塑的"基质开关"，疾病治疗新靶点潜力几何？
56 人阅读发布时间：2026-03-23 16:17
CCN2（又称结缔组织生长因子CTGF）是一种重要的多功能基质细胞蛋白，在组织发育、稳态维持、纤维化、肿瘤及多种病理重塑过程中发挥关键作用。现有研究表明，CCN2并不是传统意义上的单纯"生长因子"，而是通过与细胞外基质、受体及多类配体相互作用，调控细胞增殖、分化、迁移、黏附及组织重塑的重要信号节点 [1,2]。其活性具有明显的结构依赖性和微环境依赖性：全长CCN2可能以非活性前体形式存在，而蛋白水解产生的C端片段及其同源二聚体则是更重要的活性形式 [5]。CCN2与TGF-β/Smad、FAK、EGFR、MAPK/ERK、PI3K/AKT、Hippo/YAP等多条信号通路密切相关，并在纤维化、肿瘤、血管疾病、代谢异常、炎症及发育异常中表现出复杂作用 [3-5]。总体来看，CCN2既是疾病机制研究中的重要分子，也是具有潜力的转化研究靶点，但其不同活性形式、组织环境依赖性及家族成员间平衡关系，仍需要进一步研究。
1. CCN2（CTGF）的研究背景与生物学功能
2. CCN2的结构特点与基本生物学功能
3. CCN2的作用机制：如何调控细胞与组织微环境？
4. CCN2调控的关键信号通路
5. CCN2相关疾病研究进展
6. CCN2靶向药物研究进展
7. CCN2研究工具：重组蛋白、抗体与ELISA试剂盒
1. CCN2（CTGF）的研究背景与生物学功能
CCN蛋白家族是一类分泌到细胞外基质微环境中的多功能基质细胞蛋白，主要通过调节细胞间以及细胞与细胞外基质（ECM）的相互作用，参与器官发育、组织稳态维持和多种疾病进程 [1]。在这一家族中，CCN2也被称为CTGF，是目前研究最深入的成员之一。
虽然"connective tissue growth factor"这一名称容易让人将CCN2理解为传统生长因子，但越来越多研究提示，CCN2更适合被定义为一种多功能基质细胞蛋白。它的作用并不局限于促进生长，而是广泛参与细胞增殖、分化、迁移、黏附、ECM合成及组织重塑等多个过程 [2-4]。同时，CCN家族成员之间还存在复杂的相互调控关系。例如，CCN2与CCN3在某些组织中可呈现"阴阳式"平衡，提示其相对表达状态可能影响组织稳态和疾病进展 [1]。
从疾病研究角度看，CCN2最受关注的领域主要包括纤维化和肿瘤。已有研究显示，CCN2在多种纤维化疾病和恶性肿瘤中常出现异常表达，并与组织重塑增强、间质反应活跃或疾病进展有关 [2,5]。例如，在胰腺导管腺癌中，CCN2可促进间质细胞浸润并增强肿瘤与间质之间的相互作用，其高表达通常与较差预后相关 [2]。因此，CCN2既是基础研究中的重要节点，也逐渐成为疾病机制和潜在干预方向中的热点分子。
2. CCN2的结构特点与基本生物学功能
CCN2属于富含半胱氨酸的分泌蛋白，其分子结构具有明显的模块化特征。它由四个保守结构域组成，分别为IGFBP结构域、VWC结构域、TSP1重复序列结构域和CT结构域。这种结构使CCN2能够与多种分子发生相互作用，也为其广泛而复杂的生物学功能提供了基础。
现有研究提示，CCN2的活性并不能简单等同于全长蛋白本身。全长CCN2可能并非完全活化状态，而更像一个带有一定自抑制特征的前体分子；在经过蛋白水解切割后，其部分活性才被真正释放出来 [5]。其中，由域III和域IV组成的C端片段被认为承载了CCN2的重要生物学活性 [5]。进一步研究还发现，这些C端片段能够形成同源二聚体，而二聚体在激活细胞内磷酸激酶级联反应方面明显强于单体，并更有效地促进成纤维细胞迁移、黏着斑组装、破骨细胞分化及乳腺癌细胞球形成 [5]。这说明CCN2不是一个简单的"单态蛋白"，而是一个受到加工状态、构象变化和结构域组合共同调控的复杂信号分子。
在某些疾病背景下，CCN2不同模块还可能具有相对独立的功能。例如，由Ccn2外显子5编码的模块4在肾脏纤维化中具有特异性作用，相关研究显示，敲除该模块后，多种肾脏纤维化模型中的间质纤维化程度均明显减轻 [6]。这一结果说明，对CCN2的理解不能停留在整体表达水平上，还需要进一步关注其具体结构域和活性片段。
在生理条件下，CCN2参与发育、组织修复、伤口愈合、血管生成和细胞黏附等过程 [2]。它通过与ECM、受体以及其他分子伙伴相互作用，调节细胞行为，因此其功能具有明显的组织依赖性和微环境依赖性。也正因为如此，CCN2在不同器官、不同疾病阶段中，可能表现出不同程度甚至不同方向的生物学效应。
3. CCN2的作用机制：如何调控细胞与组织微环境？
CCN2在细胞和组织中的作用机制，核心在于它能够同时影响细胞行为和基质环境。作为重要的基质细胞蛋白，CCN2不仅参与细胞增殖、迁移和分化，还会直接影响ECM的合成、沉积和重塑。因此，它往往出现在组织修复、纤维化、肿瘤间质反应和慢性病理重构等过程中。
在纤维化相关机制中，CCN2最突出的作用是促进成纤维细胞活化、肌成纤维细胞形成以及ECM积累。研究显示，TGF-β可诱导真皮和牙龈成纤维细胞中CCN1和CCN2表达升高，并推动纤维化表型形成。同时，ROS和NADPH氧化酶也参与这一过程；抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）及NOX抑制剂可抑制TGF-β1诱导的CCN2和α-SMA表达，说明CCN2位于TGF-β与氧化应激交汇的重要节点 [7]。换句话说，CCN2不只是纤维化过程的伴随分子，更是促进纤维化信号持续放大的关键介质。
除内源性信号外，环境因素也会影响CCN2相关反应。例如，维生素C在TGF-β1刺激下可增强COL1A1、ACTA2和COL4A1表达，并促进α-SMA应力纤维形成，从而进一步放大促纤维化效应 [8]。这说明CCN2相关机制并不是一条孤立通路，而是受到代谢状态、氧化还原环境和细胞外刺激共同调控的结果。
此外，CCN2还直接参与细胞外基质重塑和细胞黏附调节。其活性片段可增强黏着斑复合体组装，影响细胞与ECM之间的连接稳定性，进一步调节细胞迁移、形态维持和组织重构 [5]。因此，CCN2既是连接细胞内信号与外部基质环境的桥梁，也是推动组织从"正常修复"转向"异常重塑"的重要分子。
4. CCN2调控的关键信号通路
CCN2之所以在纤维化、肿瘤和其他疾病中都具有重要作用，一个关键原因在于它并不是单一通路中的局部分子，而是深度嵌入多条重要信号网络，并在这些网络之间起到连接、放大和整合作用。
4.1 TGF-β/Smad通路
TGF-β/Smad通路是目前与CCN2关系最明确、研究最充分的通路之一。大量研究表明，TGF-β可以显著诱导CCN2表达，而CCN2又会进一步增强成纤维细胞活化、ECM沉积和肌成纤维细胞形成，构成促纤维化正反馈环路。也就是说，CCN2不是单纯的下游响应分子，而是会将上游刺激进一步放大，使组织重塑和纤维化反应更加持续和明显 [9]。
在多种纤维化疾病中，这一信号轴都具有代表性意义。无论是在皮肤、肾脏、肺还是其他组织，TGF-β/Smad-CCN2网络通常都被视为促纤维化的核心组成部分。因此，从机制研究到靶点分析，这条通路一直是理解CCN2功能的重点。
4.2 Hippo/YAP通路
Hippo/YAP通路主要与机械刺激、组织张力、细胞密度和器官大小调控相关。CCN2与这一通路的联系，说明它不仅响应化学信号，也能够响应力学信号。研究提示，在机械转导增强或组织张力改变的背景下，YAP活化可促进CCN2表达；而CCN2升高后，又可进一步影响细胞黏附、迁移和纤维化反应 [10]。
这一点对于慢性损伤、瘢痕形成和肿瘤间质重塑尤其重要。因为这些病理过程通常不仅伴随细胞因子变化，也伴随组织硬度增加、ECM重构和机械环境改变。CCN2在这里更像一个"力学信号转换器"，将组织微环境中的张力变化转化为具体的生物学反应。
4.3 FAK通路
FAK信号通路与细胞黏附、迁移和骨架重组密切相关。作为黏着斑信号中的关键分子，FAK能够感知细胞与ECM之间的连接变化，并调控细胞的力学适应和运动行为。研究提示，CCN2可促进黏着斑复合体组装并增强相关激酶级联反应，从而影响细胞骨架组织、迁移能力和黏附稳定性 [6]。
尤其值得注意的是，CCN2的C端活性片段及其二聚体形式在促进成纤维细胞迁移和黏附结构组装方面更为明显 [5]。这一机制不仅有助于解释CCN2在创伤修复和纤维化中的作用，也能解释其在肿瘤浸润和组织重构中的功能。
4.4 EGFR、MAPK/ERK和PI3K/AKT通路
在肿瘤相关研究中，CCN2与EGFR、MAPK/ERK及PI3K/AKT等通路的互作同样十分重要。EGFR是经典的促增殖和促存活信号轴，而CCN2与EGFR信号的交叉，为其参与肿瘤生长和侵袭提供了机制基础。通过与这些通路互作，CCN2可以增强肿瘤细胞的增殖能力、存活能力以及对周围基质环境的适应能力 [11]。
与此同时，MAPK/ERK和PI3K/AKT也是多种生理和病理过程中广泛存在的核心通路。CCN2通过影响这些下游网络，可进一步支持细胞迁移、分化、增殖及损伤应答。在纤维化背景下，这些通路有助于维持成纤维细胞持续活化；在肿瘤背景下，则有助于提升肿瘤细胞的生存和扩展能力。
4.5 CCN2信号调控的整体特点
整体来看，CCN2的信号调控具有三个特点。第一，它能够整合多类上游刺激，包括生长因子、氧化应激和机械刺激。第二，它能够放大多类下游效应，包括迁移、黏附、增殖和基质重塑。第三，它处于多个通路交汇点，具有明显的网络调控属性。因此，CCN2的作用并不是线性的单向调节，而更像一个多层级、多方向的信号整合枢纽。
5. CCN2相关疾病研究进展
CCN2与多类疾病密切相关，尤其在纤维化疾病和肿瘤中作用最为突出。同时，它还参与血管疾病、骨骼相关病变、代谢异常、炎症性疾病、生殖系统疾病、发育异常以及药物相关损伤等多个方向。总体而言，CCN2不是某一种疾病特有的分子，而是多种组织重塑过程中的共同节点。
5.1 CCN2与纤维化疾病
纤维化是CCN2研究中最核心的方向之一。现有研究表明，CCN2与系统性硬化症、肺纤维化、肾脏纤维化、皮肤纤维化、脊膜外纤维化、肠道纤维化和心脏纤维化等多种疾病密切相关。在这些疾病中，CCN2通常参与成纤维细胞活化、肌成纤维细胞形成、ECM沉积增加以及组织僵硬化过程，因此被广泛视为促纤维化网络中的关键分子 [12]。
其重要性不仅体现在表达升高，更体现在它对病理过程的实质性推动作用。CCN2能够与TGF-β、氧化应激和机械刺激共同作用，使局部修复反应不断延长和放大，最终由正常修复转向病理性瘢痕化。特别是在肾脏纤维化中，Ccn2外显子5编码的模块4被证明具有特异性致病作用；敲除该模块后，多种肾脏纤维化模型中的间质纤维化程度明显减轻 [6]。这一结果说明，CCN2不仅是纤维化的标志性分子，也可能是具有明确致病意义的结构功能单元。
5.2 CCN2与肿瘤
与纤维化相比，CCN2在肿瘤中的作用更复杂，也更依赖具体情境。研究表明，CCN2在膀胱癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和部分淋巴瘤中可促进肿瘤进展 [2,5,13]。它的促肿瘤作用并不只是直接作用于肿瘤细胞本身，还常常通过增强肿瘤细胞与基质之间的相互作用、促进迁移侵袭以及塑造支持性微环境来实现。
例如，在胰腺导管腺癌中，CCN2可促进间质细胞浸润并强化肿瘤—间质互作，与不良预后密切相关[2]。这说明CCN2在某些肿瘤中更像一个"肿瘤微环境放大器"，通过调节间质反应和ECM状态，为肿瘤进展创造更有利的环境。
不过，CCN2并不能被简单归类为"促癌分子"。在某些肿瘤类型或特定背景下，它也可能表现出抑制转移或限制病变扩展的作用。例如，在肺癌的某些情境中，CCN2被观察到可能具有抑制转移的效应 [14]。这提示CCN2在肿瘤中的作用高度依赖肿瘤类型、细胞来源、疾病阶段和微环境状态。因此，在肿瘤研究中，CCN2更适合被理解为一个情境依赖的肿瘤微环境调节因子。
5.3 CCN2与血管、骨骼及其他疾病
除纤维化和肿瘤外，CCN2还与血管系统和骨骼系统相关疾病有关。在血管系统中，CCN2参与平滑肌细胞表型维持和血管壁稳态调节，其异常可影响主动脉病变等疾病进展 [15]。在骨和结缔组织研究中，CCN2与细胞分化、组织重建和修复过程密切相关。由于它能够调节细胞黏附、基质重塑和机械信号整合，因此在这些组织中的作用也具有重要意义 [16]。
此外，CCN2在代谢性疾病、炎症性疾病、生殖系统疾病、发育异常以及药物相关心脏毒性中也均有研究报道 [17]。这些结果进一步说明，CCN2不是局限于某一器官或某一病种的局部分子，而是一个跨器官、跨病种参与组织重塑和病理适应的重要分子。
6. CCN2靶向药物研究进展
当前，CCN2靶向药物的研发已形成从临床前到临床3期的完整格局，药物类型涵盖单抗、siRNA及双抗等，主要聚焦纤维化疾病与肿瘤治疗，多机构参与下其临床转化前景正受到广泛关注。
| 药物 | 靶点 | 药物类型 | 在研适应症 | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 潘瑞鲁单抗 | CTGF | 单克隆抗体 | 局部晚期胰腺腺癌 | 不能切除性胰腺癌 | Kyntra Bio, Inc. | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG | 临床3期 |
| SHR-1906 | CTGF | 单克隆抗体 | 特发性肺纤维化 | 广东恒瑞医药有限公司 | 临床2期 |
| LEM-S401 | CTGF | siRNA | 皮肤增生性瘢痕 | Lemonex Co., Ltd. | 临床1期 |
| OLX-701 | CTGF | siRNA | 肝硬化 | OliX Pharmaceuticals, Inc. | 临床前 |
| IB-DMD(INNOBIOSCIENCE) | CTGF x NF-κB | 干细胞疗法 | 杜氏肌营养不良症 | INNOBIOSCIENCE LLC | 临床前 |
| GenSciP111 | CTGF | siRNA | 特发性肺纤维化 | 长春金赛药业有限责任公司 | 临床前 |
| OLX-201A | CTGF | siRNA | 特发性肺纤维化 | OliX Pharmaceuticals, Inc. | 临床前 |
| OLX-201 | CTGF | siRNA | 特发性肺纤维化 | Korea Institute of Toxicology | 临床前 |
| Y126S | CTGF x PD-1 | 双特异性抗体 | 胰腺导管腺癌 | 华中科技大学 | 临床前 |
| BLR-200 | CCN1 x CTGF | 合成多肽 | 原发性硬化性胆管炎 | 新型冠状病毒感染 | 间质性肺疾病等 | BLR Bio LLC | 临床前 |
| RXI-109 | CTGF | siRNA | 转移性乳腺癌 | Phio Pharmaceuticals Corp. | 临床前 |
| PMB-211 | CTGF | 单克隆抗体 | 纤维化 | Protheragen, Inc. | 临床前 |
（数据截止到2026年3月13日，来源于synapse）
7. CCN2研究工具：重组蛋白、抗体与ELISA试剂盒
总体来看，CCN2是一个兼具结构复杂性、功能多样性和转化潜力的重要基质细胞蛋白，与多类纤维化、肿瘤、血管疾病、代谢异常和发育异常密切相关，既是疾病机制研究中的重要节点，也具有潜在的生物标志物和干预靶点价值。华美生物提供CCN2重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。
● CCN2 重组蛋白
Recombinant Macaca mulatta CCN family member 2 (CCN2) (Active)
CSB-MP5112MOW
Recombinant Human CCN family member 2 (CCN2)
CSB-EP006147HU
● CCN2 抗体
CTGF Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA006147MA2HU
● CCN2 ELISA 试剂盒
Human connective tissue growth factor (CTGF) ELISA kit
CSB-E07875h
Mouse connective tissue growth factor,CTGF ELISA Kit
CSB-E07877m
Rat connective tissue growth factor,CTGF ELISA Kit
CSB-E07876r
[1] Alexander Peidl, B. Perbal, A. Leask.(2019). Yin/Yang expression of CCN family members: Transforming growth factor beta 1, via ALK5/FAK/MEK, induces CCN1 and CCN2, yet suppresses CCN3, expression in human dermal fibroblasts.
[2] I. Ubink, Elisha R. Verhaar, O. Kranenburg, R. Goldschmeding.(2016). A potential role for CCN2/CTGF in aggressive colorectal cancer.
[3] Priya Ghosh, Ankita Dey, S. Nandi, Ranabir Majumder, Subhayan Das, Mahitosh Mandal.(2025). CTGF (CCN2): a multifaceted mediator in breast cancer progression and therapeutic targeting.
[4] M. Kidd, I. Modlin, G. Eick, R. Camp, S. Mane.(2007). Role of CCN2/CTGF in the proliferation of Mastomys enterochromaffin-like cells and gastric carcinoid development.
[5] O. J. Kaasbøll, A. Gadicherla, Jian-Hua Wang, V. T. Monsen, E. Hagelin, M. Dong, H. Attramadal.(2018). Connective tissue growth factor (CCN2) is a matricellular preproprotein controlled by proteolytic activation.
[6] Hiroaki Amano, Tsutomu Inoue, Takeru Kusano, Daichi Fukaya, Wakako Kosakai, H. Okada.(2023). Module 4-Deficient CCN2/Connective Tissue Growth Factor Attenuates the Progression of Renal Fibrosis via Suppression of Focal Adhesion Kinase Phosphorylation in Tubular Epithelial Cells.
[7] Hannah Murphy-Marshman, Katherine Quensel, X. Shi-wen, R. Barnfield, J. Kelly, Alexander Peidl, R. Stratton, A. Leask.(2017). Antioxidants and NOX1/NOX4 inhibition blocks TGFβ1-induced CCN2 and α-SMA expression in dermal and gingival fibroblasts.
[8] Bram Piersma, Olaf Y. Wouters, Saskia de Rond, M. Boersema, R. A. Gjaltema, R. Bank.(2017). Ascorbic acid promotes a TGFβ1‐induced myofibroblast phenotype switch.
[9] K. Thompson, D. Hamilton, A. Leask.(2010). ALK5 Inhibition Blocks TGFβ-induced CCN2 Expression in Gingival Fibroblasts.
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[17] Zhifei Xu, Yixiao Jin, Zizheng Gao, Yan Zeng, Jiangxia Du, Hao Yan, Xueqin Chen, Li Ping, Nengming Lin, Bo Yang, Qiaojun He, P. Luo.(2021). Autophagic degradation of CCN2 (cellular communication network factor 2) causes cardiotoxicity of sunitinib.