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公司新闻/正文
ASGR1：从肝脏清除受体到代谢与心血管疾病治疗新靶点
30 人阅读发布时间：2026-03-16 13:30
ASGR1 是天冬氨酸去糖基化糖蛋白受体（ASGPR）的主要功能亚基，几乎特异性表达于肝细胞，使其在肝脏生理调控与靶向治疗中具有独特价值。一方面，ASGR1 的肝特异性为药物递送提供了天然“锚点”，可显著降低系统暴露与脱靶毒性；另一方面，其可被工程化利用于靶向蛋白降解（TPD）或信号调控，拓展了治疗模式。近年来，基于抗 ASGR1 抗体与 RSPO2 受体激动体融合构建的“SWEETS”分子已在临床研究中验证了通过 ASGR1 实现组织特异性 Wnt 信号调控与肝功能恢复的可行性 [1]，凸显了 ASGR1 从经典清除受体向多功能治疗靶点转变的潜力。
1. ASGR1的分子功能与内吞机制
2. ASGR1在疾病中的作用机制与生物标志物潜力
3. ASGR1靶向药物最近研究进展
4. ASGR1研究工具推荐：重组蛋白、抗体与ELISA试剂盒选型指南
1. ASGR1的分子功能与内吞机制
在分子层面，ASGR1 作为 ASGPR 复合体的主要凝集素亚基，介导对末端半乳糖和 GalNAc 残基的高亲和识别，是肝脏清除去唾液酸糖蛋白的核心通路。该特异性亦构成 GalNAc‑偶联寡核苷酸（ASO）实现高效肝靶向递送的理论基础，其内吞效率与药效显著优于未偶联分子 [2,3]。研究表明，ASGR1 同源体在多种模型中即可支持有效内吞，ASGR2 并非必需，但其在受体稳定性和调控中的潜在作用仍有待阐明 [3]。此外，ASGR1 还参与 LDLR 的溶酶体降解调控，与 PCSK9 等经典通路形成交叉，提示其在胆固醇稳态中的系统性影响 [4]。
2. ASGR1在疾病中的作用机制与生物标志物潜力
2.1 ASGR1 与代谢性疾病
代谢性疾病背景下，ASGR1 被认为是连接肝细胞糖蛋白清除功能与系统性能量代谢稳态的重要枢纽。多项人群遗传学研究与动物模型一致表明，ASGR1 功能降低与血脂谱改善、胰岛素敏感性增强密切相关，但其生物学效应呈现明显的组织特异性与情境依赖性。
在人类遗传学层面，ASGR1 功能缺失或半量不足与非高密度脂蛋白胆固醇（non‑HDL‑C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）水平降低显著相关，这一关联在不同人群中具有一致性，为 ASGR1 参与脂质代谢调控提供了因果线索 [7]。机制研究显示，ASGR1 缺陷可通过多条途径影响肝脏脂蛋白代谢：一方面，下调微粒体甘油三酯转运蛋白（MTTP）和 PCSK9 的表达，从而抑制 VLDL 装配与分泌；另一方面，通过上调 INSIG1 表达，增强其对 SREBP 的内质网滞留作用，导致 SREBP 介导的脂质合成基因整体下调，最终形成血浆 LDL‑C 和 VLDL 水平降低的表型 [5]。该 ASGR1–INSIG1–SREBP 调控轴被认为是 ASGR1 影响脂质稳态的核心分子基础。
在葡萄糖代谢方面，ASGR1 缺失同样显示出潜在的代谢获益。高脂饮食诱导的动物模型研究表明，ASGR1 缺乏可增强肝脏 PI3K–AKT 信号通路活性，抑制糖异生相关基因表达，并改善全身胰岛素抵抗，从而缓解代谢综合征相关表型 [6]。这些发现提示 ASGR1 不仅调控脂质代谢，也可能通过影响胰岛素信号传导参与糖脂代谢耦联调控。然而，值得注意的是，长期 ASGR1 缺失可导致脂质向脂肪组织重新分配，伴随内脏脂肪堆积和肝脏炎症风险上升，提示其代谢获益并非在所有饮食或遗传背景下均具有绝对优势 [8]。
2.2 ASGR1 与心血管疾病
在心血管疾病领域，ASGR1 被视为一种具有潜在保护作用的新型调控因子，其影响主要通过调节血脂水平和动脉粥样硬化进程实现。大规模人群遗传学分析首次提出，ASGR1 变异导致的功能降低与冠状动脉疾病（CAD）风险显著下降相关，该效应独立于传统心血管危险因素，为 ASGR1 作为潜在治疗靶点提供了重要的流行病学依据 [7]。
动物模型进一步验证了这一关联的因果性。基于 ASGR1 基因敲除的猪模型研究显示，在正常饮食条件下，敲除个体即表现出随年龄增长的 non‑HDL‑C 降低；在促动脉粥样硬化饮食刺激下，ASGR1 缺失显著减少动脉粥样斑块形成，其分子机制体现为肝脏内源性胆固醇合成关键酶 HMGCR 下调以及 LDLR 表达上调，从而同时降低胆固醇生成并增强外周清除 [9]。该双重调控模式与临床观察到的血脂改善高度一致。
然而，心血管获益的同时亦需审慎评估肝脏安全性。部分动物研究在完全敲除 ASGR1 的条件下观察到轻至中度肝损伤，提示遗传性长期缺失与药理性部分抑制在生物学后果上可能存在显著差异 [9]。此外，小样本临床研究报告冠心病患者外周血单核细胞中 ASGR1 表达降低，但其因果关系尚不明确，可能反映疾病状态下的继发性改变而非致病驱动因素 [10]。
总体而言，现有证据支持 ASGR1 功能减弱可通过降低 non‑HDL‑C 和 LDL‑C 水平抑制动脉粥样硬化进展，从而带来心血管保护效应。但其临床转化仍面临关键问题，包括确定安全有效的抑制强度、避免肝脏不良反应，以及明确不同代谢背景人群中风险‑收益比。因此，在将 ASGR1 作为心血管疾病干预靶点之前，仍需结合长期药理学模拟、剂量分层和肝脏毒性机制研究进行系统评估。
2.3 ASGR1 与病毒感染
在病毒学研究中，ASGR1 被提出作为肝细胞中 SARS‑CoV‑2 的潜在辅助受体，其在 ACE2 低表达条件下介导假病毒入胞的能力已在多种体外模型中得到验证 [11,12]。相较之下，肝炎 E 病毒（HEV）与 ASGPR 的相互作用证据更为直接，ORF2 蛋白可与 ASGPR 胞外域结合并介导病毒进入 [13]。尽管如此，这些发现仍主要基于体外实验，其在体内致病学和治疗学中的真实贡献尚需进一步验证。
2.4 ASGR1 与肿瘤生物学
在肝细胞癌中，ASGR1 被确立为功能性肿瘤抑制因子，其表达下调与 DNA 甲基化及不良预后相关 [14]。机制研究显示，ASGR1 通过促进 NLK‑STAT3 相互作用抑制 STAT3 磷酸化，从而阻断促瘤信号通路 [14]。此外，基于循环上皮细胞中 ASGR1 表达的研究提出了其作为 HCC 风险分层与预后标志物的可能性 [15]。
3. ASGR1靶向药物最近研究进展
目前ASGR1靶向药物研发涵盖小分子、融合蛋白、siRNA、抗体及ADC等多种类型。BHV-1300（自身免疫病）和SZN-043（酒精性肝炎）已进入临床1期；多个临床前项目聚焦心血管疾病，涉及福元医药、武汉大学等机构；另有ADC探索肝硬化治疗。部分在研管线整理如下表：
| 药物 | 类型 | 适应症 | 研发阶段 | 研发机构 |
|---|---|---|---|---|
| BHV-1300 | 单克隆抗体 | 自身免疫病 | 临床1期 | BHV |
| SZN-043 | 小分子抑制剂 | 酒精性肝炎 | 临床1期 | SZN |
| ASGR1 siRNA | 核酸药物 | 心血管疾病/高血脂 | 临床前 | 福元医药 |
| ASGR1抑制剂 | 小分子化合物 | 心血管疾病/动脉粥样硬化 | 临床前 | 武汉大学 |
| ASGR1 ADC | 抗体药物偶联物 | 肝硬化 | 临床前 | 多家机构 |
| SWEETS分子 | 融合蛋白 | 肝功能损伤修复 | 临床前 | 多个研究机构 |
4. ASGR1研究工具推荐：重组蛋白、抗体与ELISA试剂盒选型指南
ASGR1 兼具生物学靶点与递送锚点的双重属性，在代谢性疾病、心血管疾病、病毒感染及肿瘤领域展现出重要研究与应用价值。华美生物提供ASGR1 重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。
● ASGR1 重组蛋白
Recombinant Rat Asialoglycoprotein receptor 1 (Asgr1), partial (Active); CSB-MP002207RA1b0
Recombinant Human Asialoglycoprotein receptor 1 (ASGR1)-Detergent (Active); CSB-MP002207HU(A4)-D
● ASGR1 抗体
ASGR1 Antibody; CSB-PA17469A0Rb
● ASGR1 ELISA 试剂盒
Human asialoglyco protein receptor, ASGPR ELISA Kit; CSB-E09130h
[1] Parthasarathy Sampathkumar, Heekyung Jung, Hui Chen, Zhengjian Zhang, Nicholas Suen, Yiran Yang, Zhong Huang, Tom Lopez, Robert Benisch, Sung‐Jin Lee, Jay Ye, Wen‐Chen Yeh, Yang Li.(2024). Targeted protein degradation systems to enhance Wnt signaling.
[2] Michael Tanowitz, Lisa Hettrick, Alexey S. Revenko, Garth A. Kinberger, Thazha P. Prakash, Punit P. Seth.(2017). Asialoglycoprotein receptor 1 mediates productive uptake of N-acetylgalactosamine-conjugated and unconjugated phosphorothioate antisense oligonucleotides into liver hepatocytes.
[3] Michael Tanowitz, Lisa Hettrick, Alexey S. Revenko, Garth A. Kinberger, Thazha P. Prakash, Punit P. Seth.(2017). Asialoglycoprotein receptor 1 mediates productive uptake of N-acetylgalactosamine-conjugated and unconjugated phosphorothioate antisense oligonucleotides into liver hepatocytes.
[4] Harry Aldworth, Nigel M. Hooper.(2024). Post-translational regulation of the low-density lipoprotein receptor provides new targets for cholesterol regulation.
[5] Yingying Xu, Jiawang Tao, Xiaorui Yu, Yuhang Wu, Yan Chen, Kai You, Jiaye Zhang, Anteneh Getachew, Tingcai Pan, Yuanqi Zhuang, Fang Yuan, Fan Yang, Xian-Hua Lin, Yinxiong Li.(2021). Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression.
[6] Xiaorui Yu, Jiawang Tao, Yuhang Wu, Yan Chen, Penghui Li, Fan Yang, Miaoxiu Tang, Abdul Sammad, Tao Yu, Yingying Xu, Yinxiong Li.(2024). Deficiency of ASGR1 Alleviates Diet-Induced Systemic Insulin Resistance via Improved Hepatic Insulin Sensitivity.
[7] Paul Nioi, Ásgeir Sigurðsson, Guðmar Þorleifsson, Hannes Helgason, Arna B. Agustsdottir, Gudmundur L. Norddahl, Anna Helgadóttir, Audur Magnusdottir, Áslaug Jónasdóttir, Sólveig Grétarsdóttir, Ingileif Jónsdóttir, Valgerður Steinthórsdóttir, Þórunn Rafnar, Dorine W. Swinkels, Tessel E. Galesloot, Niels Grarup, Torben Jørgensen, Henrik Vestergaard, Torben Hansen, Torsten Lauritzen, Allan Linneberg, Nele Friedrich, Nikolaj T. Krarup, Mogens Fenger, Ulrik Abildgaard, Peter Riis Hansen, Anders Galløe, Peter S. Braund, Christopher P. Nelson, Alistair S. Hall, Michael Williams, André M. van Rij, Gregory T. Jones, Riyaz Patel, Allan I. Levey, Salim S. Hayek, Svati H. Shah, Muredach P. Reilly, Guðmundur I. Eyjólfsson, Ólöf Sigurðardóttir, Ísleifur Ólafsson, Lambertus A. Kiemeney, Arshed A. Quyyumi, Daniel J. Rader, William E. Kraus, Mark M. Iles, Oluf Pedersen, Guðmundur Þorgeirsson, Gísli Másson, Hilma Hólm, Daníel F. Guðbjartsson, Patrick Sulem, Unnur Þorsteinsdóttir, Kári Stéfansson.(2016). VariantASGR1Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease.
[8] Monika Svecla, Lorenzo Da Dalt, Annalisa Moregola, Jasmine Nour, Andrea Baragetti, Patrizia Uboldi, Elena Donetti, Lorenzo Arnaboldi, Giangiacomo Beretta, Fabrizia Bonacina, Giuseppe Danilo Norata.(2024). ASGR1 deficiency diverts lipids toward adipose tissue but results in liver damage during obesity.
[9] Baocai Xie, Xiaochen Shi, Yán Li, Bo Xia, Jia Zhou, Minjie Du, Xiangyang Xing, Liang Bai, Enqi Liu, Fernando Álvarez, Long Jin, Shaoping Deng, Grant A. Mitchell, Dengke Pan, Mingzhou Li, Jiangwei Wu.(2021). Deficiency of ASGR1 in pigs recapitulates reduced risk factor for cardiovascular disease in humans.
[10] Homa Hamledari, Seyedeh Fatemeh Sajjadi, Asieh Alikhah, Mohammad Ali Boroumand, Mehrdad Behmanesh.(2019). ASGR1 but not FOXM1 expression decreases in the peripheral blood mononuclear cells of diabetic atherosclerotic patients.
[11] Xinyi Yang, Yuqi Zhu, Xiaying Zhao, Jun Liu, Jiangna Xun, Songhua Yuan, Jun Chen, Hanyu Pan, Jinlong Yang, Jing Wang, Zhimin Liang, Xiaoting Shen, Liang Yue, Qinru Lin, Huitong Liang, Min Li, Hongzhou Lu, Huanzhang Zhu.(2022). ASGR1 is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of liver cells.
[12] Daniel P. Collins, Clifford J. Steer.(2021). Binding of the SARS-CoV-2 Spike Protein to the Asialoglycoprotein Receptor on Human Primary Hepatocytes and Immortalized Hepatocyte-Like Cells by Confocal Analysis.
[13] Li Zhang, Yabin Tian, Zhiheng Wen, Feng Zhang, Ying Qi, Weijin Huang, Heqiu Zhang, Youchun Wang.(2016). Asialoglycoprotein receptor facilitates infection of PLC/PRF/5 cells by HEV through interaction with ORF2.
[14] Xingxin Zhu, Guangyuan Song, Shiyu Zhang, Jun Chen, Xiaoyi Hu, Hai Zhu, Xing Jia, Zequn Li, Wenfeng Song, Jian Chen, Cheng Jin, Mengqiao Zhou, Yongchao Zhao, Haiyang Xie, Shusen Zheng, Penghong Song.(2022). Asialoglycoprotein Receptor 1 Functions as a Tumor Suppressor in Liver Cancer via Inhibition of STAT3.
[15] Amparo Roa Colomo, María Ángeles López Garrido, Pilar Molina-Vallejo, Ángela Rojas, Mercedes González Sanchez, Violeta Aranda-García, Javier Salmerón, Manuel Romero‐Gómez, Jordi Muntané, Javier Padillo–Ruiz, J.M. Álamo-Martínez, José A. Lorente, María José Serrano, M. Carmen Garrido-Navas.(2022). Hepatocellular carcinoma risk-stratification based on ASGR1 in circulating epithelial cells for cancer interception.