【第75期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：YTHDC1
应用：衰老相关疾病的潜在治疗靶点
来源：YTHDC1 Orchestrates Telomerase Assembly via Scaffold-Mediated TERT-TERC Interaction.Aging Cell,2026 Jan

图源：10.1111/acel.70332[2]

唐颢/顾小萍团队在Aging Cell报道，肺泡上皮细胞TERC RNA的A111/A435位被METTL3加上m6A后，由“阅读器”YTHDC1同时结合m6A-TERC与TERT，形成“分子脚手架”高效组装端粒酶，维持端粒长度和细胞增殖；敲低YTHDC1或去除m6A均削弱端粒酶活性，导致端粒缩短、S期阻滞及衰老表型，而野生型YTHDC1可逆转损伤，支架缺失突变体无效。该机制首次将RNA表观修饰与端粒酶组装直接关联，为干预端粒相关疾病提供新靶点。

靶点：SNAP25
应用：肿瘤的潜在治疗靶点
来源：Hexosamine biosynthetic pathway regulates exosome secretion by promoting O-GlcNAcylation of SNAP25.hLife,2025 Dec

图源：[3]

中科院药物所钟劲团队在hLife发文，发现糖代谢旁路己糖胺生物合成通路（HBP）通过提升UDP-GlcNAc供体，增强SNAP25的O-GlcNAc糖基化，从而促进SNARE复合体组装及多泡体与质膜融合，普遍提高肿瘤细胞及正常细胞的外泌体释放；抑制HBP或降低O-GlcNAc修饰则使MVB运输受阻、外泌体分泌减少。该机制首次阐明高糖代谢驱动外泌体高分泌的分子基础，为靶向HBP-O-GlcNAc-SNAP25轴干预肿瘤微环境与细胞通讯提供新策略。

靶点：YTHDF1
应用：结直肠癌的潜在治疗靶点
来源：YTHDF1 targets the chemotherapy response by suppressing NOTCH1-induced stemness in colorectal cancer.Signal Transduct Target Ther,2025 Dec 22

图源：10.1038/s41392-025-02507-1[4]

香港中文大学于君团队于STTT报道，m6A阅读器YTHDF1在结直肠癌中显著高表达，通过识别m6A修饰的NOTCH1 mRNA并加速其翻译，激活NOTCH信号，维持癌症干细胞自我更新，增强对奥沙利铂和5-FU的耐药；构建Lgr5特异敲入/敲除小鼠证实YTHDF1促进ApcMin/+及AOM/DSS模型肿瘤发生。采用VNP包裹siYTHDF1或天然抑制剂丹酚酸C靶向沉默YTHDF1，可在体内外抑制肿瘤生长并恢复化疗敏感性，表明阻断YTHDF1–NOTCH1轴是克服CRC干细胞耐药、提升疗效的可行策略。

靶点：DAP5
应用：肿瘤的潜在治疗靶点
来源：Targeting DAP5 disrupts alternate mode of translational initiation in Tregs and potentiates antitumor immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Dec 28

图源：10.1002/advs.202520625[5]

上海交通大学王俊与黄陈团队在Adv Sci发现，肿瘤浸润Treg（ti-Treg）在微环境应激下通过高表达DAP5/eIF4G2激活替代翻译：DAP5发生液-液相分离形成翻译凝聚体，选择性驱动CD25、MCL-1等关键分子翻译，维持细胞存活与免疫抑制功能。Treg特异性Dap5半量缺失即可在不引发自身免疫的前提下破坏该适应性机制，显著削弱ti-Treg稳定性，增强CD8⁺T细胞浸润与抗肿瘤活性。研究揭示DAP5介导的替代翻译是ti-Treg应对营养匮乏的核心生存策略，为精准靶向肿瘤免疫抑制提供新靶点。

靶点：GPRC5A
应用：肺纤维化的潜在治疗靶点
来源：Mitochondrial components secretion in extracellular vesicles promotes alveolar epithelial mitochondrial quality control.Nat Commun,2025 Dec 05

图源：10.1038/s41467-025-66901-7[6]

香港中文大学（深圳）尹玉新团队在Nat Commun发现，AEC2细胞膜受体GPRC5A是线粒体质量“守门人”：应激时DRP1断裂受损线粒体，片段表面MIRO2与晚期内体膜GPRC5A结合，将线粒体组分导入内体并封装成EV外排，降低氧化损伤并维持肺泡上皮稳态。肺纤维化患者及小鼠模型中GPRC5A上调缺失均致EV分泌减少、线粒体功能障碍和加重肺损伤，提示靶向GPRC5A-DRP1-MIRO2轴可干预线粒体相关呼吸疾病。

靶点：GSDME
应用：腹主动脉瘤（AAA）的潜在治疗靶点
来源：GSDME-dependent pyroptosis drives abdominal aortic aneurysm via promoting vascular senescence.Nat Commun,2025 Dec 17

图源：10.1038/s41467-025-66103-1[7]

海军军医大学王培、同济十院李冬洁/周健团队在Nat Commun报道，AAA患者及小鼠病变主动脉中GSDME介导的焦亡被特异激活；全身或血管平滑肌细胞（VSMC）特异性缺失GSDME均可抑制AAA进展。多组学联合单细胞测序显示，GSDME缺失阻断p53与衰老通路，阻止VSMC向巨噬细胞样衰老表型转化，减少炎症免疫浸润并保留收缩型VSMC。达沙替尼+槲皮素清除衰老VSMC进一步缓解瘤样扩张，提示靶向GSDME-焦亡-衰老轴是干预AAA的潜在药物策略。

靶点：CD133
应用：代谢相关脂肪性肝病相关肝癌的潜在治疗靶点
来源：Targeting cancer stem cells enhances multikinase inhibitor therapy in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma.Gut,2025 Dec 25

图源：10.1136/gutjnl-2025-336527[8]

香港中文大学于君团队在Gut发表研究，发现CD133⁺肿瘤干细胞在MASLD相关肝癌（MASLD-HCC）中显著富集，并通过与MYH9互作稳定活性β-catenin，持续激活Wnt通路维持干性和高致瘤潜能。谱系追踪证实其驱动肿瘤克隆扩增与异质性。靶向清除CD133⁺细胞（白喉毒素系统）或纳米颗粒递送siCD133，可显著增强索拉非尼/仑伐替尼的抑瘤效果，协同诱导MASLD-HCC小鼠模型肿瘤消退。研究确立CD133为可干预的干细胞靶点，为克服多激酶抑制剂耐药提供临床可转化的联合策略。

靶点：PSAT1
应用：肿瘤的潜在治疗靶点
来源：A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Dec 30

图源：10.1073/pnas.2505658122[9]

军事科学院孙强与北京世纪坛医院黄红艳团队PNAS报道，前列腺癌高表达的代谢酶PSAT1通过MARK2介导YBX1磷酸化入核，转而上调自身及HLA-E，形成PSAT1-YBX1-HLA-E正反馈环；HLA-E与NK细胞NKG2A结合传递抑制信号，使肿瘤逃避免疫杀伤。敲除或抑制PSAT1可削弱该轴，显著增强NK细胞体外杀伤与体内抑瘤效果，且与NK输注协同。该代谢-免疫逃逸机制亦见于肺癌、胶质瘤，为将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤提供了可临床转化的PSAT1-YBX1-HLA-E联合靶点。