【第71期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：DDX46
应用：肝细胞癌潜在治疗靶点

来源：O-GlcNAcylation of DDX46 promotes hepatocellular carcinoma progression by activating the PI3K/Akt signaling pathway.Biochim Biophys Acta Mol Cell Res,2026 Jan

图源：10.1016/j.bbamcr.2025.120080[2]

BBA Molecular Cell Research 研究首次报道，DEAD-box解旋酶DDX46在肝细胞癌中被O-GlcNAc转移酶OGT催化，于Ser257位点发生O-GlcNAc修饰，该修饰阻断其泛素化降解，显著延长蛋白半衰期。稳定积累的DDX46进而激活PI3K/Akt信号轴，驱动HCC细胞增殖与侵袭；体内外实验显示，S257A突变体失去促癌功能。临床标本及多种小鼠模型证实，肝癌组织DDX46表达及O-GlcNAc修饰水平同步升高，提示该修饰可作为潜在治疗靶点。

靶点：OLA1
应用：AFP阴性肝细胞癌的治疗
来源：Anti-OLA1 autoantibody is a potential early diagnostic marker for hepatocellular carcinoma. Front Immuno,2025

本研究流程图。本研究主要分为发现阶段、验证阶段、评估阶段与探索阶段。HCC：肝细胞癌；NC：正常对照；CHB：慢性乙型肝炎；LC：肝硬化。图源：10.3389/fimmu.2025.1647809[3]

多中心研究首次证实，抗OLA1自身抗体是AFP阴性肝细胞癌（ANHCC）的新型无创早期诊断标志物。蛋白芯片筛选发现其在ANHCC血清中显著升高，经三中心1 068例样本ELISA验证，诊断ANHCC的AUC为0.607–0.713，特异性约90%。联合ALT、AST、GGT构建逻辑回归模型，训练/验证AUC达0.92，外部验证0.88–0.93。机制上，肿瘤高表达OLA1与B细胞等免疫细胞浸润正相关，刺激自身抗体产生；OLA1高表达预示更差短期生存。该抗体弥补AFP空白，具良好临床转化前景。

靶点：TREX1
应用：TREX1突变相关疾病肠道并发症的潜在治疗靶点
来源：TREX1 enables viral entry in intestinal epithelia via immunity-independent control of endocytosis.Cell Rep,2025 Dec 23

图源：10.1016/j.celrep.2025.116611[4]

吉林大学魏伟团队发现，经典DNA外切酶TREX1在肠道上皮中扮演“内吞调度员”新角色：通过上调WASF1等网格蛋白介导内吞（CME）核心基因，促进EV-A71病毒入侵及葡聚糖、转铁蛋白等营养摄取，且完全独立于其免疫调控功能。TREX1缺失或疾病突变体D18N、A247P、G306A均阻断CME，抑制病毒感染与营养吸收；小分子抑制剂TREX1-IN-1可重现该抗病毒效应。研究揭示“TREX1-WASF1-CME”为病毒与营养共用通道，为TREX1突变相关疾病肠道障碍提供解释，并奠定宿主导向广谱抗肠道病毒药物的理论基础。

靶点：MMP12
应用：肝细胞癌术后辅助TACE治疗的潜在治疗靶点
来源：Lower MMP12 expression is likely to contribute to better effect of postoperative adjuvant transarterial chemoembolization via reducing MEK/ERK signaling activity in patients with hepatocellular carcinoma.Am J Cancer Res,2025

图源：10.62347/BQOK1208[5]

中国医学科学院肿瘤医院单中心回顾性研究纳入225例接受术后辅助TACE的HCC患者，发现肿瘤MMP12高表达（H-score≥46.3）显著缩短无进展生存期（中位24 vs 48个月）和总生存期（中位38 vs 60个月），并与微血管浸润、AFP共同构成列线图模型，预测1-3年PFS/OS的AUC>0.85。机制上，MMP12通过激活MEK/ERK信号增强缺氧-阿霉素胁迫下肝癌细胞迁移、侵袭和克隆形成；siRNA沉默或抑制剂GM6001可阻断该通路，与化疗协同抑制恶性表型。研究提示MMP12是PA-TACE疗效预测标志物和可成药靶点。

靶点：TSPYL5
应用：肝细胞癌（HCC）的早期筛查与辅助诊断的潜在生物标志物
来源：Integration of RASSF1A and TSPYL5 methylation and AFP protein as plasma biomarker for hepatocellular carcinoma diagnosis.J Cancer Res Clin Oncol,2025 Nov 18

TCGA-LIHC中TSPYL5（A）与RASSF1A（B）的甲基化热图。颜色深浅表示TCGA-LIHC患者的临床病理特征与RASSF1A、TSPYL5甲基化水平之间的相关性。图源：10.1007/s00432-025-06367-8[6]

本研究整合血浆RASSF1A、TSPYL5甲基化与AFP，构建ARTHCC液体活检模型。TCGA及qMSP验证二者甲基化在HCC显著升高；训练、内部、外部队列AUC分别达0.917、0.900、0.922，早期HCC敏感性81.8%，AFP阴性人群敏感性66.7%、特异性96.4%，显著优于单指标。TSPYL5甲基化与门静脉癌栓相关。无创、易标准化，可用于高危人群早期筛查并弥补AFP假阴性，具临床转化潜力。

靶点：GPSM1
应用：动脉粥样硬化的潜在治疗靶点
来源：Myeloid GPSM1 regulates atherosclerosis progression by governing monocyte and macrophage activation and chemotaxis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Dec 02

图源：10.1073/pnas.2517531122[7]

胡承/严婧/程翔合作团队发现GPSM1是动脉粥样硬化进展的关键“油门”。人和小鼠斑块中GPSM1表达随病程升高；髓系特异性敲除可缩小坏死核心、减轻炎症，过表达则加速病变。机制上，GPSM1经cAMP/PKA/KLF4上调PMP22，持续激活p38/ERK通路，使单核-巨噬细胞趋化、黏附及炎症因子分泌增强，形成“预激活”正反馈。siRNA沉默PMP22或GPSM1抑制剂AN-465均能显著缓解斑块。研究阐明GPSM1-PMP22-MAPK轴为促动脉粥样硬化新通路，为靶向髓系GPSM1的抗炎-抗动脉硬化治疗提供候选策略。