【第69期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：SMAD1

应用：治疗结直肠癌靶向治疗耐药的潜在靶点

来源：Paneth-like transition drives resistance todual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer.Cancer Cell,2025 Nov 13

图源：10.1016/j.ccell.2025.10.010[2]

中山大学高益军、王峰、廖雯婷、赵齐团队发现，结直肠癌在KRAS/EGFR双靶治疗压力下可转分化为类潘氏细胞，SMAD1转录因子通过上调FGFR3驱动该谱系可塑性，导致MAPK再激活和耐药；清除类潘氏细胞或抑制FGFR3可恢复药物敏感性，为克服非遗传耐药提供新策略。

靶点：RIOK2

应用：治疗感染（尤其是耶尔森菌感染）的潜在靶点

来源：RIOK2 kinase regulates the translocation of the FADD–RIPK1–Caspase-8 complex to the ER and the cleavage of Gasdermin D to drive pyroptosis.Nat Commun,2025 Nov 17

图源：10.1038/s41467-025-65012-7[3]

同济大学戈宝学/王琳团队发现，RIOK2以激酶活性驱动FADD-RIPK1-Caspase-8复合体从溶酶体迁至内质网，并借ATP酶活性直接触发Caspase-8切割GSDMD，启动细胞焦亡；髓系敲除或抑制RIOK2均削弱小鼠抗耶尔森菌能力，揭示其作为感染免疫关键“扳机”及潜在抗感染新靶点。

靶点：BCL9

应用：肝癌免疫治疗耐药的潜在靶点

来源：Targeting tumor-intrinsic BCL9 reversesimmunotherapy resistance by elicitingmacrophage-mediated phagocytosis andantigen presentation.Nat Commun,2025 Nov 17

图源：10.1038/s41467-025-65945-z[4]

樊嘉/杨欣荣/朱棣/胡博团队发现Wnt共激活因子BCL9是肝癌免疫耐药关键“冷”因子，据此设计多肽抑制剂hsBCL9Z96，高选择性阻断BCL9/β-catenin互作，半衰期长、毒性低。其通过下调BMP4重塑巨噬细胞M1极化、削弱CD24–SIGLEC-10“别吃我”信号，增强吞噬与抗原呈递，将TME转为“热”状态；与抗PD-L1联用显著克服ICI耐药，为HCC提供可临床转化的先导联合策略。

靶点：FADS

应用：治疗肝癌免疫治疗耐药的潜在靶点

来源：FAD synthase confers ferroptosis resistance and restrains CD8+ T cell recruitment in hepatocellular carcinoma.Nat Commun,2025 Oct 29 

图源：10.1038/s41467-025-64572-y[5]

北京协和医院赵海涛与徐医附院吕凌团队发现，肝癌高表达VB2代谢酶FADS，通过生成FAD维持谷胱甘肽和铁稳态，增强铁死亡抗性，并抑制cGAS-STING趋化信号阻碍CD8⁺T细胞浸润，导致免疫逃逸和抗PD-1耐药；FADS抑制剂橙皮苷可逆转上述效应，为肝癌提供联合免疫治疗新靶点。

靶点：TRIM11

应用：治疗肿瘤免疫治疗（抗PD-1/PD-L1）耐药的潜在靶点

来源：TRIM11 potentiates antitumor immunity via blocking IFNγ/PD-L1 axis.Cell Death Differ,2025 Nov 07

图源：10.1038/s41418-025-01610-8[6]

中山大学陈亮团队发现E3泛素连接酶TRIM11在IFN-γ刺激下被JAK1磷酸化稳定，转而通过K63泛素化抑制JAK1-STAT通路，阻断PD-L1上调，增强CD8⁺T细胞活性，发挥“热”肿瘤中的抑癌功能；TRIM11低表达与免疫治疗耐药及预后差相关，提示提升其表达可成为增敏免疫治疗的联合策略。

靶点：LRRC8A

应用：治疗血管衰老及相关年龄性疾病的潜在靶点

来源：Endothelial LRRC8A Delays Vascular Ageing in Natural and Accelerated Ageing Mouse Models.Cardiovasc Res,2025 Dec 18

 图源：10.1093/cvr/cvaf212[7]

厦大/厦心医院张雁惠团队发现，自然与加速衰老小鼠主动脉内皮富亮氨酸重复蛋白LRRC8A显著下调；内皮特异性敲除加速全身衰老，机制在于LRRC8A通过激活AMPK促进SIRT1核穿梭抗氧化、抗周期阻滞，口服SIRT1激动剂或AAV9恢复内皮LRRC8A均可逆转血管衰老，为干预年龄相关慢病提供可靶向LRRC8A-AMPK-SIRT1轴的新策略。