【第65期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：GPRC5D

应用：多发性骨髓瘤的治疗

来源：Fully Human anti-GPRC5D CAR T-Cell Therapy RD118 Induces Durable Remissions in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.Blood,2025 Oct 21

 图源：10.1182/blood.2025030559[1]

驯鹿生物全人源GPRC5D CAR-T产品RD118治疗复发/难治多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床结果发表于《Blood》：18例既往5线治疗失败患者（含38.9%曾接受BCMA CAR-T）接受RD118后ORR 94.4%，CR/sCR 72.2%，中位PFS 18.2个月；既往BCMA CAR-T者ORR仍85.7%。CRS 88.9%多为1-2级，仅1例≥3级CRS、1例3级ICANS，无死亡。RD118安全有效，为BCMA耐药患者提供新靶点选择。

靶点：FER
应用：HPV阴性头颈鳞癌的治疗
来源：FER Kinase governs Invasive Growth of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma through dynamic control of Growth Factor Receptor activity.Neoplasia,2025 Dec

图源：10.1016/j.neo.2025.101241[2]

标新生物携手荷兰乌得勒支大学在《Neoplasia》报道，非受体激酶FER在HPV阴性头颈鳞癌高表达，与淋巴结转移及不良预后相关；其通过同步调控EGFR/MET膜磷酸化及内吞持续信号，维持“癌基因成瘾”并介导单靶耐药。团队设计的首创FER-PROTAC降解剂在类器官与PDX模型中高效耗竭FER，阻断MAPK通路，显著抑制侵袭和肿瘤生长，为克服EGFR/MET抑制剂耐受提供临床前新方案，并再证GlueTacs®平台价值。

靶点：EZHIP
应用：治疗胚胎发育障碍
来源：EZHIP restricts noncanonical PRC2 binding and regulates H3K27me3 intergenerational inheritance and reprogramming.Cell Stem Cell,2025 Nov 06

图源：10.1016/j.stem.2025.09.009[3]

清华颉伟组Cell Stem Cell报道，卵母细胞累积的Ezhip mRNA在受精后两日翻译爆发，产生内源PRC2抑制蛋白EZHIP；其结合非经典H3K27me3域，限制PRC2催化扩散，保障全局擦除与母源印记选择性保留。缺失EZHIP致H3K27me3过早重建、非经典印记丢失、X失活失调及胚胎致死，提出“过犹不及”为代间表观记忆原则。

靶点：cGAS
应用：治疗衰老及相关疾病

来源：A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats po-

tentiates DNA repair and delays aging.A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats po-tentiates DNA repair and delays aging,2025 Oct 09

图源：10.1126/science.adp5056[4]

同济团队《Science》揭示，裸鼹鼠cGAS因S463等4个氨基酸变异，DNA损伤后泛素化减弱，不被P97拖离染色质，持续招募FANCI-RAD50加速同源重组修复，抑制基因组不稳定与细胞衰老；过表达该cGAS使果蝇寿命延长、老年小鼠毛发转黑、炎症下降，为通过靶向cGAS-泛素化轴增强DNA修复、延缓人类衰老及相关疾病提供新策略。

靶点：HRH4
应用：难治性高血压的治疗
来源：Targeting histamine H4 receptor in the rostral ventromedial medulla to relieve hypertension.Adv Sci (Weinh),2025 Sep 29

图源：10.1002/advs.202508176[5]

南大朱景宁团队首次证实中枢组胺H4受体（H4R）在交感心血管中枢RVMM表达并发挥降压功能：下丘脑组胺能神经元投射至RVMM，经H4R-TRPV1通路兴奋GABA能交感节前神经元，降低交感输出与血压。鼻腔长期激动H4R显著改善SHR及应激性高血压，为难治性高血压提供全新中枢干预靶标。

靶点：LGALS4
应用：研究肿瘤免疫逃逸机制
来源：Galectin-4 drives anti-PD-L1/BVZ resistance by regulating metabolic adaptation and tumor-associated neutrophils in hepatocellular carcinoma.Gut,2025 Oct 07

图源：10.1136/gutjnl-2025-336374[6]

中山医院李辉/叶青海/孙惠川团队发表于Gut的研究发现，Galectin-4通过稳定LDHA增强糖酵解，并激活HIF-1α/CXCL6轴招募PD-L1⁺中性粒细胞、排斥CD8⁺ T细胞，驱动肝癌“T+A”耐药；血清高Galectin-4预示疗效差。虚拟筛选出的天然产物ECH可靶向阻断Galectin-4-LDHA互作，协同“T+A”显著抑瘤，为逆转免疫耐药提供新策略。

靶点：FUBP1
应用：RNA修饰研究
来源：Nuclear 2’-O-methylation regulates RNA splicing through its binding protein FUBP1.Sci Adv,2025 Oct 17

图源：10.1126/sciadv.ady3894[7]

何川团队Sci Adv首次鉴定FUBP1为核内2′-O-甲基化（Nm）结合蛋白：Nm簇状分布于pre-mRNA内含子剪接位点，招募FUBP1调控可变剪接；敲低Nm或FUBP1均改变外显子选择，揭示Nm通过FUB1参与转录后调控新机制，为RNA修饰研究开辟新方向。