【第53期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：STAT6
应用：肺纤维化的治疗
来源：STAT6 Activation Exacerbates Ferroptosis in Airway Epithelium by Inhibiting PRKN-Mediated Mitophagy in Pulmonary Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 17

图源：10.1002/advs.202501718[2]

重庆大学附属中心医院陶莎莎/杨友静团队在《Advanced Science》发表研究，揭示STAT6激活可抑制气道上皮细胞中PRKN介导的线粒体自噬，引发线粒体功能障碍和铁死亡，从而加重肺纤维化。研究发现，STAT6直接结合PRKN启动子抑制其转录，导致线粒体自噬受阻，进而引发铁死亡。此外，研究还发现FDA批准的药物Rifabutin可靶向抑制STAT6，上调线粒体自噬，抑制铁死亡，从而缓解肺纤维化，为开发新型治疗策略提供了理论基础。

靶点：TIM3
应用：乳腺癌转移治疗新靶点
来源：TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak.Cancer Cell,2025 Aug 11

图源：10.1016/j.ccell.2025.06.015[3]

西班牙巴塞罗那德尔马尔医院研究所Toni Celià-Terrassa团队在《Cancer Cell》发表研究，揭示TIM3+乳腺癌细胞在微转移中的免疫逃逸机制。研究发现，TIM3通过激活β-catenin信号通路，驱动肿瘤细胞获得上皮-间充质转换样（EMT-like）和干性表型，从而促进免疫逃逸和转移起始。此外，TIM3还通过β-catenin/IL-1β信号通路诱导免疫抑制性γδ T细胞增加，抑制CD8 T细胞活性。在小鼠模型中，TIM3的敲低显著减少转移灶，且靶向TIM3的新辅助/辅助治疗可有效阻断免疫逃逸性微转移，减少转移负荷。该研究为乳腺癌转移治疗提供了新靶点。

靶点：OSM
应用：改善病毒性肺损伤的新靶点
来源：Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage.Science,2025 Jul 10

图源：10.1126/science.adi8828[4]

哈佛大学Ruth A. Franklin团队在《Science》发表研究，揭示巨噬细胞分泌的抑癌素M（OSM）在呼吸道病毒感染后促进肺上皮屏障修复的作用机制。研究发现，OSM由肺泡巨噬细胞分泌，其受体主要分布在上皮细胞上。在病毒感染后，OSM通过拮抗I型干扰素（IFN-I）对上皮细胞增殖的抑制作用，促进肺泡Ⅱ型上皮细胞（ATII）的增殖，从而加速肺上皮屏障的修复。OSM缺失的小鼠在病毒感染后表现出更严重的肺损伤和更高的死亡率，表明OSM在维持肺功能和耐受病毒感染中发挥关键作用。该研究为改善病毒性肺损伤提供了新的治疗靶点。

靶点：NNMT
应用：CAFs的新型癌症治疗
来源：NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity.Nature,2025 Jul 23

图源：10.1038/s41586-025-09303-5[5]

芝加哥大学研究团队在《Nature》发表文章，揭示烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的作用机制。研究发现，NNMT在CAFs中高表达，通过分泌补体蛋白招募免疫抑制性单核细胞，抑制CD8+ T细胞活性，促进肿瘤生长和转移。通过CRISPR技术敲除Nnmt基因的小鼠模型中，肿瘤生长和转移显著减少，CD8+ T细胞活性增强。研究还开发了一种有效的NNMT抑制剂，能够减少肿瘤负担，增强免疫检查点阻断疗法的疗效。这一发现为开发针对CAFs的新型癌症治疗策略提供了理论基础。

靶点：AOAH
应用：实体瘤免疫治疗
来源：Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy.Cell,2025 Jul 24

图源：10.1016/j.cell.2025.07.004[6]

美国国立卫生研究院姜鹏实验室联合香港大学关新元实验室在《Cell》发表研究，通过癌症免疫大数据平台CIDE，系统解析了1900余种分泌蛋白基因在肿瘤免疫微环境中的调控作用。研究发现酰氧酰基水解酶（AOAH）能特异性清除免疫抑制性卵磷脂及其氧化产物，解除肿瘤免疫抑制，显著增强T细胞受体识别弱抗原的能力，并保护树突状细胞的抗原递呈和共刺激功能。此外，研究还鉴定出CR1L、COLQ和ADAMTS7等潜在新调控因子和靶点，为实体瘤免疫治疗开辟了新路径。

靶点：NAT10
应用：食管癌治疗的新靶点
来源：NAT10 increases lysosomal acidification to promote esophageal cancer metastasis via ac4C acetylation of ATP6V0E1 mRNA.Adv Sci (Weinh),2025 Aug

图源：10.1002/advs.202502931[7]

广州医科大学许雯雯团队在《Advanced Science》发表研究，揭示NAT10介导的ac4C修饰通过增强溶酶体酸化促进食管癌转移的机制。研究发现，NAT10通过ac4C修饰增强v-ATPase亚基ATP6V0E1的翻译效率，导致溶酶体酸性增强，进而促进E-cadherin的溶酶体降解，增强食管癌细胞的侵袭转移能力。此外，研究还筛选出小分子抑制剂G-749，该抑制剂通过破坏NAT10-USP39互作，导致NAT10泛素化降解，抑制溶酶体酸性和食管癌的侵袭转移。这一发现为食管癌治疗提供了新的靶点和干预策略。

靶点：RPL6
应用：肝细胞癌（HCC）治疗的新靶点
来源：RPL6 Interacts with HMGCS1 to Stabilize HIF-1α by Promoting Cholesterol Production in Hepatocellular Carcinoma.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 12

图源：10.1002/advs.202501373[8]

2025年7月30日，重庆医科大学陈娟教授团队在《Advanced Science》发表研究，揭示RNA结合蛋白RPL6与胆固醇合成关键酶HMGCS1互作，激活胆固醇生物合成途径，促进肝细胞癌（HCC）转移的新机制。研究通过高肺转移人肝癌小鼠模型，发现HCC细胞植入后第四周为肺转移关键临界点，RPL6是核心动态网络生物标志物。RPL6在伴有肝外转移的HCC组织中显著上调，与不良预后相关。其机制为RPL6结合HMGCS1 mRNA并增加其稳定性，提高细胞内胆固醇水平，进而稳定HIF1α蛋白，促进HCC转移。该研究为HCC治疗提供了新靶点。

靶点：TRAF6
应用：治疗TDP-43异常聚集的相关疾病
来源：TRAF6 regulates ubiquitination-independent TDP-43 condensation and related neurodegeneration.Mol Psychiatry,2025 Jul 16

图源：10.1038/s41380-025-03122-w[9]

2025年7月30日，四川大学华西医院任海燕/雷鹏团队在《Molecular Psychiatry》杂志上发表研究，揭示TNF受体相关因子6（TRAF6）通过独立于泛素化的机制调控TDP-43蛋白聚集，进而导致神经退行性疾病发生。研究发现，TRAF6与TDP-43结合促进其液-液相分离并诱导聚集，且不依赖其E3泛素连接酶活性。团队还设计了一种TDP6抑制剂，可减少病理TDP-43聚集，改善相关功能损伤，为治疗TDP-43异常聚集相关疾病提供了新思路。