【35期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

 01.靶点 VPS35
应用：胃癌和癌症耐药性领域
来源：Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation.Nature,2025 Mar 26

 

 
    近日，《Nature》发表了一项关于 Retromer 复合物的研究，揭示了其核心蛋白 VPS35 的氧化状态对线粒体功能的调控作用。研究发现，VPS35 蛋白能够感知细胞内的氧化水平，并通过氧化修饰影响 Retromer 复合物的活性，从而调控线粒体翻译效率。在耐药癌细胞中，VPS35 的氧化水平显著降低，导致线粒体功能增强，为癌细胞提供额外能量以抵抗化疗药物。通过实验，研究人员发现人为提高 VPS35 的氧化水平可以逆转癌细胞的耐药性，增强化疗药物的杀伤效果。这一发现为克服癌症耐药性提供了新的潜在靶点，也为开发新型抗癌疗法带来希望。


 02.靶点 CBLB
应用：肝纤维化
来源：Revisiting the Role of CBL in Liver Fibrosis: Unveiling the Antifibrotic Potential of CBLB Inhibitor NX-1607.J Hepatol,2025 Mar 25

    近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组在《Journal of Hepatology》发表研究，揭示了CBLB在肝纤维化中的作用，并发现其小分子抑制剂NX-1607可显著缓解肝纤维化。研究基于临床转录组数据库分析发现，肝纤维化患者Cbl基因表达升高。通过多种小鼠肝纤维化模型实验，NX-1607被证实能减少肝组织纤维化，降低纤维化标志物表达，并改善模型小鼠生存率。机制上，CBLB通过促进SMAD7泛素化降解增强TGF-β信号，激活肝星状细胞。NX-1607通过抑制CBLB，稳定SMAD7，减弱TGF-β信号，减少细胞外基质沉积。该研究挑战了CBL在肝纤维化中的保护性作用假设，为肝纤维化治疗提供了新靶点和潜在药物。


 03.靶点 ZDHHC8
应用：铁死亡抵抗型及免疫治疗耐药性实体肿瘤
来源：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumour immunity.Nat Cancer,2025 Mar 19

 
    中山大学崔隽教授团队在《Nature Cancer》发表研究，揭示了棕榈酰基转移酶zDHHC8在肿瘤铁死亡抵抗中的关键作用。zDHHC8在多种肿瘤中高表达，通过棕榈酰化修饰GPX4帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡。研究团队开发的小分子化合物PF-670462能特异性结合并降解zDHHC8，解除GPX4的棕榈酰化修饰。实验表明，PF-670462显著增强了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，促进了CD8+ T细胞浸润，并与抗PD-1免疫治疗联用时显著延长小鼠生存期。这一发现不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，还提供了克服耐药性的新策略，有望应用于多种高耐药性肿瘤的治疗。


 04.靶点 TAOK1
应用：针对PARP抑制剂耐药性肿瘤
来源：TAOK1 promotes filament formation in HR repair through phosphorylating USP7.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Mar 25

 
    谢丹/蔡木炎团队在PNAS发表研究，揭示了TAOK1通过磷酸化USP7调控同源重组（HR）修复的分子机制。研究发现，TAOK1抑制剂与PARP抑制剂具有协同抗肿瘤效应。TAOK1通过磷酸化USP7的S255位点，激活其去泛素化酶活性，维持HR修复关键蛋白RAD51的稳定性，促进HR修复过程中的丝状结构形成。敲除或药物抑制TAOK1可显著增加肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性，提高治疗效果。这一发现为扩展PARP抑制剂的适用人群和提升其疗效提供了新策略，TAOK1有望成为预测PARP抑制剂疗效的生物标志物，指导临床精准治疗。


 05.靶点 TMEM63B
应用：体液代谢失衡相关疾病​
来源：TMEM63B functions as a mammalian hyperosmolar sensor for thirst.Neuron,2025 Mar 11

    首都医科大学闫致强教授团队在《Neuron》发表研究，揭示了TMEM63B作为哺乳动物高渗感受器的关键作用。研究发现，TMEM63B在感知血液高渗状态时发挥重要作用，其在穹窿下器官兴奋性神经元中特异性高表达。TMEM63B敲除可显著抑制高渗刺激下的神经元反应，而纯化的TMEM63B蛋白在脂质体中可形成高渗激活的离子通道。利用基因编辑技术构建的TMEM63B敲除小鼠模型，在高渗或脱水条件下表现出显著的口渴行为缺陷。这一发现不仅为理解口渴的神经生物学机制提供了关键的分子基础，还为高血压、尿崩症等疾病的治疗提供了新思路。


 06.靶点 FBXW7
应用：实体瘤（尤其胰腺癌、肺癌、卵巢癌）​
来源：The FBXW7-KMT2 axis in cancer-associated fibroblasts controls tumor growth via an epigenetic-paracrine mechanism.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Apr

 

 
    孙毅团队在《PNAS》发表研究，揭示了FBXW7在肿瘤微环境（TME）中的肿瘤抑制新机制。研究发现，FBXW7在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中表达减少，与肿瘤恶性程度增加相关。FBXW7通过与KMT2复合物成员RbBP5结合，竞争性抑制KMT2复合物的活性，降低H3K4甲基化水平，从而抑制IL-17信号通路基因的表达。FBXW7的缺失会增强KMT2活性，上调H3K4甲基化，促进细胞因子和趋化因子分泌，进而通过旁分泌途径促进肿瘤生长。此外，低氧条件下，ETS1上调导致FBXW7表达降低，激活IL-17信号通路，促进癌细胞迁移和侵袭。这一研究为通过靶向FBXW7-KMT2轴调控肿瘤微环境提供了理论依据。


 07.靶点 MTCH2
应用：肥胖及相关代谢性疾病
来源：MTCH2 suppresses thermogenesis by regulating autophagy in adipose tissue.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 07

 
    王巧平、Greg Neely和石雁川团队合作在《Advanced Science》发表研究，揭示了MTCH2作为脂肪组织产热和能量平衡的关键负调控因子。研究发现，MTCH2在脂肪组织中表达水平与肥胖及代谢紊乱呈正相关。通过构建脂肪组织特异性Mtch2敲除小鼠模型，研究发现Mtch2缺失可增强棕色脂肪组织产热和白色脂肪棕色化，增加能量消耗。机制上，Mtch2通过Bcl-2介导的自噬过程调控能量代谢。这一发现不仅完善了脂肪组织产热调控的理论体系，也为肥胖治疗提供了新的潜在靶点。


 08.靶点 RUVBL2
应用：昼夜节律紊乱、代谢性疾病、MYC驱动型肿瘤
来源：The P-loop NTPase RUVBL2 is a conserved clock component across eukaryotes.Nature,2025 Mar 26

 

 
    张二荃实验室在《Nature》发表研究，揭示RUVBL2作为真核生物钟的核心组分，其低ATP酶活性调控昼夜节律。RUVBL2在多种生物中高度保守，与蓝藻KaiC的ATP水解速率相当，可能通过类似机制维持24小时周期震荡。这一发现挑战了传统的转录-翻译负反馈环路（TTFL）理论，为生物钟的起源和进化提供了新的视角。


 09.靶点 ALKBH5
应用：急性髓系白血病（AML）和三阴性乳腺癌（TNBC）
来源：Discovery of Covalent and Cell‐Active ALKBH5 Inhibitors with Potent Antileukemia Effects In Vivo.Angew Chem Int Ed Engl,2025 Feb 20

 

 
    中科院上海药物所柳红、杨财广团队在《Angewandte Chemie International Edition》发表研究，发现靶向ALKBH5 Cys200的共价抑制剂18l。该抑制剂通过共价修饰Cys200阻止底物结合，表现出强效的ALKBH5抑制活性和选择性，在体外和体内研究中显示出优秀的抗急性髓系白血病（AML）作用。研究团队通过多种化学生物学手段验证了其作用机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。


 10.靶点 HLA-DRB1
应用：急性髓系白血病（AML）
来源： CAR T or NK cells targeting mismatched HLA-DR molecules in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant.Nat Cancer,2025 Mar 24

 
    大阪大学研究人员在《Nature Cancer》发表论文，发现新型急性髓系白血病（AML）特异性靶点HLA-DRB1，并开发了KG2032 CAR-T/NK细胞疗法。该疗法通过靶向特定HLA-DRB1亚型，在不影响正常造血细胞的情况下精准杀伤AML细胞。小鼠实验验证了其疗效与安全性，为AML免疫治疗提供了新思路。未来，研究人员计划开发针对不同HLA-DRB1子集的抗体，以扩大治疗适用范围并提高疗效和安全性。


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