新一代 ADC 药代（PK）分析助力产品-抗 DXD 抗体火热上市！

DXD-新一代 ADC 最具前景的有效荷载

甲磺酸盐 Exatecan（DXD）是一种针对 DNA 拓扑异构酶 I 的抑制剂，属于喜树碱（CPT）类化合物。DNA 拓扑异构酶Ӏ抑制剂是目前最具前景的 ADC 有效荷载，通过裂解单链 DNA、抑制拓扑异构酶修复机制，使得 DNA 损伤，细胞凋亡。新一代 DXD-ADC 药物使用 DXD 作为药物载体（payload），它在血液中的半衰期短，有助于减少毒副作用的产生，且具有强大的细胞膜渗透能力，产生旁观者效应，可杀灭临近的肿瘤细胞，半衰期缩短。基于全新的 DXd ADC 技术，目前已有有多款新药临床在研：DXd ADC（TDxd/DS-8201/Enhertu）、Dato-DXd（DS-1062）、HER3-DXd（U3-1402/Patritumab deruxtecan）、DS-7300、DS-6000 以及 DS-3939，分别靶向 HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6 以及 MUC1。
 

图 1. DXD-新一代 ADC 最具前景的有效荷载 ^[1]

ADC-药代动力学（PK）

ADC 的药代动力学特征与普通的抗体药物有相似之处，但同时也受到其结合的药物特性的影响。由于 ADC 中结合了小分子药物，这可能导致 ADC 的异质性增加。在评估 ADC 的药代动力学特征时，研究人员常常使用多种不同的分析物，包括结合型抗体、总抗体、结合型效应分子、游离小分子毒素及其类似物。
 

● ADC 药物对抗体在体内的浓度的影响

药物与抗体的结合可能会影响抗体在体内的分布、代谢和清除速率，进而影响药物的作用效果和安全性。研究发现，与小分子毒素结合后抗体的清除速率会增加，且 ADC 药物中的 DAR（Drug Antibody Ratio，药物与抗体的比例）值越高，ADC 药物清除的速率就越快。这说明药物偶联会加速抗体的清除过程，而高比例的药物结合可能会进一步加速这一过程，这种作用机制是 ADC 药物在肿瘤治疗中的关键特征之一。
 

● ADC

1. 抗体部分通过酶降解等方式解体：ADC 药物中的抗体部分可能会在体内经过代谢途径被酶降解，导致 ADC 药物整体浓度减少。

2. 分子毒素从抗体上完全解离（即 DAR（Drug Antibody Ratio）变为 0）：这意味着毒性分子与抗体分离，失去了与抗体结合的能力。

药物浓度降低的清除途径：

1. 抗体部分通过酶降解等方式解体：ADC 药物中的抗体部分可能会在体内经过代谢途径被酶降解，导致 ADC 药物整体浓度减少。

2. 分子毒素从抗体上完全解离（即 DAR（Drug Antibody Ratio）变为 0）：这意味着毒性分子与抗体分离，失去了与抗体结合的能力。
 

图 2. ADC 药物降解途径 ^[2]

● ADC 药物在体内的损失率的评估

药物损失率是指 ADC（抗体药物偶联物）中药物有效成分（payload）的损失率。在 ADC 中，药物有效成分通常是通过与抗体共价结合来实现靶向递送。药物损失可能会降低药物的靶向性和疗效，甚至产生不良反应。因此，对 ADC 药物在体内的损失率进行评估是研发和评估临床前 ADC 药物安全性和疗效的重要一环。

结合抗体 PK 与总抗 PK 的差异性大，说明 ADC 中药物在体内的丢失或降解速率的变化大。抗体的浓度变化速率与 ADC 药物的清除速率的差异间接反映了 ADC 药物在血液中的稳定性，因为它影响了药物在体内的停留时间和效果。

ADC 药物的清除速率往往比总抗浓度高。药物分解和 ADC 自身的清除两个过程一起导致了 ADC 中药物浓度下降，而总抗浓度仅受 ADC 和未与药物结合的抗体的清除速度影响。如果总抗体的消失速度较快而 ADC 药物的清除速率较低，这可能意味着药物在体内的释放速率较慢。可能的机制包括药物与抗体结合过于牢固，或者药物分子释放机制存在障碍。
 

图 3. ELISA 测定总抗和偶联抗体 ^[3]

为鼎力协助科研和药企人员针对 DXD-ADC 的药代动力学分析，华美 CUSABIO 推出 PK 研究工具 DXD Monoclonal Antibody，具有高特异性、高稳定性、高灵敏度，能够有效测定 DXD 的稳定性和释放效率，可用于 ADC 药物的血浆/血清动力学分析、药物结合亲和力的测定、DAR 值分析以及 ADC 药物的疗效评估等。这将加快 DXD-ADC 药物研发过程，通过评估 DXD-ADC 的药代动力学特性，为其临床前应用和剂量优化提供依据。
 

华美CUSABIO: DXD Monoclonal Antibody

● DXD Monoclonal Antibody Code: CSB-MA996977I2m

DXD antibody on SDS-PAGE under reducing (R) condition

The purity of the protein is greater than 90%.

The Binding Activity of ADC-DXD(1) with Anti-DXD antibody

Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(1) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC₅₀ is 2.298 to 3.054 ng/mL.

The Binding Activity of ADC-DXD(2) with Anti-DXD antibody

Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(2) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC₅₀ is 2.566 to 3.233 ng/mL.

The Binding Activity of T-DXd(DS-8201) with Anti-DXD antibody

Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized T-DXd(DS-8201) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC₅₀ is 2.529 to 3.340 ng/mL.

● DXD Monoclonal Antibody Code: CSB-MA996977I1m

DXD antibody on SDS-PAGE under reducing (R) condition.

The purity of the protein is greater than 90%.

The Binding Activity of ADC-DXD(1) with Anti-DXD antibody

Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(1) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC₅₀ is 1.840 to 2.253 ng/mL.

The Binding Activity of ADC-DXD(2) with Anti-DXD antibody

Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized ADC-DXD(2) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC₅₀ is 2.365 to 2.835 ng/mL.

The Binding Activity of T-DXd(DS-8201) with Anti-DXD antibody

Activity: Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized T-DXd(DS-8201) at 2 μg/mL can bind Anti-DXD antibody, the EC₅₀ is 2.225 to 2.851 ng/mL.