2001年，第一个激酶抑制剂伊马替尼获得FDA批准成功上市，代表着激酶类药物在分子靶向癌症治疗领域中取得了重要突破。最近，发表在Nature子刊 Nature Reviews Drug Discovery 的一篇名为“Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design”（IF：84.69）的文章，回顾了激酶药物在过去20年来的发展史并分析了激酶药物在肿瘤治疗中的前景及发展趋势。那么，什么是激酶？激酶有哪些类型？它们又为何被认为在抗肿瘤领域“前景光明”？

1. 什么是激酶？

2. 什么是蛋白质磷酸化？

3. 蛋白激酶的类型？

4. 酪氨酸蛋白激酶与药物研发

 

1. 什么是激酶？

激酶（kinase）是一种催化高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶，该过程称为磷酸化。目前常见的激酶产品大致分为以下四类: 蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突变型激酶，其中，蛋白激酶为最常见且体系最庞大的激酶族群。蛋白激酶（protein kinases，简称PK）是一种通过将磷酸基附加到其他蛋白质上来修饰蛋白质功能的酶。它们是多种信号转导途径的关键控制者，也是细胞内大部分生命过程的重要参与者，因此在健康和疾病方面早已被作为癌症治疗干预的靶点。

 

2. 什么是蛋白质磷酸化？

蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的机制。蛋白质磷酸化是指蛋白激酶催化的将ATP上的一个磷酸基转移到具有游离羟基(-OH)基团的底物蛋白质氨基酸残基（丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸）上的过程，产物是磷蛋白和ADP。大多数激酶作用于丝氨酸或苏氨酸，而有些则专门作用于酪氨酸，这两类酸磷酸化的酶和功能不同，但也有些双功能的酶可以同时作用于三者，如MEK（促丝裂原活化蛋白激酶激酶mitogen-activated proteinkinase kinase, MAPKK）。其中，酪氨酸磷酸化过程不仅能够变构以及激活蛋白质的活力，其更重要的功能是结合蛋白提供一个结构基因，以促进其和其他蛋白质相互作用而形成多蛋白复合体。蛋白复合体形成后进一步促进蛋白质磷酸化。周而复始，由最初蛋白质磷酸化所产生的信号就像这样一步步转下去。

因此，酪氨酸磷酸化和多蛋白复合体的形成就构成了细胞信号转导的基本机制，而催化蛋白质酪氨酸磷酸化的酶--酪氨酸激酶(tyrosine kinases)成为了信号转导机制和控制细胞生长的关键分子。酪氨酸激酶和蛋白质酪氨酸磷酸化在肿瘤的发生和生长中也起了决定性的作用。许多抗肿瘤药物的研制都着眼于此类分子。

 

3. 蛋白激酶的类型

现今已发现的蛋白激酶约有500多种，图1的树状图描述了人类蛋白质激酶的完整超家族成员之间的关系。根据其磷酸化的底物氨基酸残基，将其分为5类：酪氨酸（Tyr）蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶以及天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。其中，酪氨酸蛋白激酶因为在细胞内信号通路的调控过程中占据着重要地位而被广泛研究。

图1 人类蛋白激酶全超家族的系统发育树 ^[1]

 

4. 酪氨酸蛋白激酶与药物研发

酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）是一类能催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，共同特征是其羧基端具有典型的PTK结构域，该酶可催化自身或底物磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的酪氨酸蛋白激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。

酪氨酸蛋白激酶可分为受体型与非受体型。常见的受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）主要包括表皮生长因子受体（EGFR）家族、胰岛素受体家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族等。受体型酪氨酸蛋白激酶的异常激活与新生血管生成、肿瘤侵袭与转移密切相关。

表1 受体酪氨酸蛋白激酶分类及其适应症

受体家族	受体	适应症
表皮生长因子受体家族(Epidermal growth factor receptor, EGFR)	HER1、HER2、HER3、HER4	非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤
胰岛素受体家族 (Insulin receptor, InsR)	IGF-I、IGF-Ⅱ、INSR、INSRR	乳腺癌、颈癌、结肠癌、肺癌、血液肿瘤
血小板衍化生长因子受体家族(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)	PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R、SCFR、FLK2、FLT3	高嗜酸性粒细胞综合征、肥大细胞症、胃肠道间质瘤、上皮细胞肿瘤、白血病
成纤维细胞生长因子受体家族（Fibroblast growth factor receptor, FGFR)	FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4	血管生成
血管内皮生长因子受体家族（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）	VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VEGFR4	肺癌、肝癌、卵巢癌、
肝细胞生长因子受体家族（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）	HGFR、MSPR	乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、肾癌
Tie 家族血管生成素受体	Tie1 、Tie2、TEK	毛细血管母细胞瘤、血管内皮细胞瘤、胃腺癌细胞、肝细胞癌

 

非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族、JAK家族、SRC家族以及FAK家族。

表2 非受体酪氨酸蛋白激酶分类及其适应症

受体家族	受体	适应症
ABL家族	ABL1、ARG	慢性髓细胞白血病
ACK家族	ACK1、TNK1	前列腺癌、肺癌、乳腺癌
CSK家族	CSK、MATK	淋巴瘤
FAK家族	FAK、PYK2	乳腺癌、肝癌
FES家族	FES、FER	肺癌、肝癌
FRK家族	FRK、BRK、SRMS	脑胶质瘤、非小细胞肺癌
JAK家族	JAK1、JAK2、JAK3、TYK2	白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化
SRC-A家族	SRC、FGR、FYN、YES1	脑胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌
SRC-B家族	BLK、HCK、LCK、LYN	乳腺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌
TEC家族	TEC、BMX、BTK、ITK、TXK	前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌
SYK家族	SYK、ZAP70	慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤

靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。目前全球范围内已经有87款小分子激酶抑制剂获得批准，在FDA批准的71款的小分子激酶抑制剂中大部分为酪氨酸蛋白激酶抑制剂（表3），而肿瘤学正是其最主要的应用领域。此外，SMKIs临床试验信息显示，目前大约有110种新型激酶正在作为靶点进行研究，获批激酶抑制剂的约45个靶点仅占人类激酶组的30%左右，表明该类药物仍有大量未被开发的领域等待探索 ^[2]。

表3 FDA批准的酪氨酸蛋白激酶抑制剂

靶向激酶	药物名称
ALK	Alectinib, Crizotinib, Brigatinib, Lorlatinib, Ceritinib
Bcr-Abl	Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib, Imatinib
BTK	Acalabrutinib, Ibrutinib, Zarubrutinib
C-Met	Crizotinib, Cabozantinib
EGFR	Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Dacomitinib, Osimertinib Neratinib
JAKs	Ruxolitinib, Baricitinib, Tofacitinib
PDGFR	Lenvatinib, Nintedanib, Ponatinib, Regorafenib, Imatinib
RET	Lenvatinib, Regorafenib, Sunitinib, Vandetanib
SRC	Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib
VEGFR	Axitinib, Lenvatinib, Regorafenib, Pazopanib, Nintedanib, Sorafenib, Sunitinib
FGFR	Nintedanib, Erdafitinib
c-Kit	Pexidartinib, Avapritinib
FLT3	Gelteritinib, Sunitinib

 

参考文献：

[1] Manning G, Whyte D B, Martinez R, et al. The Protein Kinase Complement of the Human Genome[J]. Science, 2002, 298(5600).

[2] Attwood M M, Fabbro D, Sokolov A V, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design[J]. Nature reviews drug discovery, 2021, 20(11).