细胞死亡是生命不可逆停止及生命结束，正常的组织中经常发生细胞死亡，是维持组织机能和形态所必须的。细胞死亡有两种方式（如图1所示）：一种是细胞凋亡，又称程序性细胞死亡或细胞自杀，这是细胞死亡的一种生理形式，是细胞在基因控制下主动死亡的过程；另一种是坏死，为一种不受控制的细胞死亡形式，往往在缺血和其他损伤的情况下发生的。

图1. 细胞死亡的两种方式

*图片来源于ResearchGate 的出版物 ^[1]

近年来，随着细胞死亡分子机制研究的深入，研究人员发现一些细胞因子可以影响细胞死亡。细胞因子是由免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的小分子肽类因子。本文主要介绍参与细胞凋亡的细胞因子。

细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物体内，这对清除不需要的或异常的细胞起着重要作用。细胞凋亡由多个基因严格控制，这些基因在物种间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、C-myc、P53等。参与细胞凋亡的细胞因子主要包括IL-2、IL-3、IL-4、GMSCF、SCF、Epo、TNFɑ和TGFβ等。

IL-2与细胞凋亡

IL-2主要由活化的T细胞产生，能促进T细胞和B细胞的增殖和分化，增强NK细胞和单核细胞的杀伤活性。IL-2还可以抑制多种细胞的凋亡。1993年，相关研究发现，IL-2可以促进CTLL2细胞中原癌基因Bcl-2的表达，Bcl-2是杀伤性T细胞之一。Bcl-2是公认的抑制细胞凋亡的基因，IL-2通过促进Bcl-2的表达来抑制细胞凋亡。此外，CTLL2细胞是IL-2依赖性T细胞。在培养过程中除去IL-2，凋亡会很快发生，而加入IL-2可以抑制凋亡的发生。

IL-3与细胞凋亡

IL-3又称多聚落刺激因子，主要由活化的T细胞产生，可刺激多能干细胞的增殖和分化。1993年，Mekori发现IL-3可以抑制IL-3依赖性肥大细胞的凋亡。骨髓源性肥大细胞系BMCMC和生长因子依赖性肥大细胞系MCP5都是IL-3依赖性细胞。去除IL-3可导致细胞凋亡，证实IL-3可防止肥大细胞凋亡。

IL-4与细胞凋亡

IL-4主要由活化的T细胞产生。它对B细胞、T细胞肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞有免疫调节作用。1996年，Zamorano发现IL-4可以通过胰岛素受体底物（IRS）途径保护细胞凋亡，研究发现IL-4可以介导IRS的磷酸化，从而增加磷脂酰肌醇-3和激酶的活性，抑制细胞凋亡。

GM-CSF与细胞凋亡

GM-CSF主要由T细胞、B细胞、巨噬细胞和成纤维细胞产生。1996年，WeiE发现多形核白细胞（PMN）单独培养时会迅速凋亡，与GM-CSF一起培养时凋亡明显减少。PMN中有一个Src家族的酪氨酸蛋白激酶。Lyn是其成员之一，而GM-CSF可以激活Lyn。

SCF和细胞凋亡

SCF又称肥大细胞生长因子，主要由干细胞产生。它能促进IL-3依赖性的早期造血前体细胞增殖和分化，促进肥大细胞增殖。早期研究发现，SCF可以抑制肥大细胞的凋亡。肥大细胞可以表达c-kit，是SCF的受体。SCF与肥大细胞表面的c-kit结合后，可激活其酪氨酸激酶，从而抑制细胞凋亡。

Epo和细胞凋亡

Epo主要由肾细胞产生，可刺激造血祖细胞的分化和发育。在红细胞生成过程中，有两个阶段依赖于Epo，包括红细胞样集落形成单位（CFUE）阶段和原红细胞阶段。1990年，Koury从感染了致贫血病毒的小鼠中分离出FAV细胞（与红细胞造血祖细胞同种，Epo依赖性与正常CFUE相似）。当Epo在体外培养时，FAV细胞能存活并分化为网状细胞。反之，FAV细胞的DNA断裂会导致细胞凋亡。

TNFɑ和细胞凋亡

TNFɑ主要由单核细胞和巨噬细胞产生。1995年，Martin发现TNFɑ和干扰素有促进细胞凋亡的协同作用。HT-29细胞来源于结肠癌，是分化良好的上皮细胞，细胞表面可表达TNFɑ受体。干扰素能促进TNFɑ受体的表达，促进细胞凋亡。

TGFβ与细胞凋亡

TGFβ可由于多种细胞分泌，在细胞生长分化和免疫功能中起着重要作用。TGFβ不仅能促进部分细胞的凋亡，还能抑制部分细胞的凋亡。1995年，Lomo发现TGFβ可以促进成熟B细胞的凋亡。当新鲜分离的外周血B细胞在体外培养时，其凋亡速度缓慢，且速度稳定。当人TGFβ与B细胞共培养时，凋亡明显增加，且与剂量成正比。但有研究表明，TGFβ可抑制活化T细胞凋亡。TGFβ可以增强T细胞对Fas介导的细胞凋亡的耐受性，延缓细胞由抗凋亡到对凋亡敏感的转化，从而抑制细胞凋亡。

参考文献：

[1] Jan, Rehmat & Chaudhry, Gul-e-Saba. (2019). Understanding Apoptosis and Apoptotic Pathways Targeted Cancer Therapeutics. Advanced Pharmaceutical Bulletin. 9. 205-218. 10.15171/apb.2019.024.