【第105期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

应用：病理性心脏重构/心肌肥厚的潜在治疗靶点

来源：Novel mTORC1 Booster LAPTM4A Potentiates Pathological Cardiac Hypertrophy.Circulation,2026 Sep 22

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赣南医科大学李红良教授、张鑫教授联合武汉大学折志刚教授团队在Circulation发表了一篇研究，借助AI辅助多智能体分析平台Target Hunter首次发现溶酶体膜蛋白LAPTM4A在病理性心脏重构中表达显著上调。LAPTM4A通过C末端PY基序与E3泛素连接酶NEDD4L结合，促进AKT泛素化与磷酸化激活，进而激活mTOR信号通路驱动心肌细胞病理性肥大，该机制独立于溶酶体自噬功能。厚朴酚可抑制LAPTM4A表达改善心肌肥厚，为相关药物开发提供依据。

应用：放疗抵抗胶质母细胞瘤（GBM）的潜在治疗靶点

来源：CD81 drives immune evasion in radioresistant glioblastoma by blocking selective autophagic degradation of CD274/PD-L1. Autophagy, 2026 Sep 22

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邵春林团队在Autophagy发表了一篇研究，通过TMT定量蛋白质组学筛选发现放疗抵抗胶质母细胞瘤（GBM）中CD81显著上调。CD81作为膜支架蛋白，借助LEL结构域结合PD-L1，再通过C端胞质尾巴招募去泛素化酶USP14，组装CD81-PD-L1-USP14三元复合物。USP14擦除PD-L1第280位赖氨酸K63型泛素化修饰，阻断PD-L1的选择性自噬-溶酶体降解，稳定膜PD-L1水平。敲低CD81联合放疗与抗PD-1阻断产生显著协同抗肿瘤效应。

应用：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在治疗靶点

来源：VGLL4 enhances PDK4 transcription and promotes metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. EMBO Reports, 2026 Oct

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上海交通大学张雷/金蕴韵团队联合浦东新区人民医院万健团队在EMBO Reports发表了一篇研究，揭示VGLL4是调控代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的关键分子。肝细胞特异性过表达Vgll4即可诱导肝脂质沉积、胰岛素抵抗和炎症。机制上，VGLL4通过TDU结构域与TEAD4结合，并增强TEAD4与CEBPA的相互作用，形成VGLL4-TEAD4-CEBPA三元复合物，共同富集于Pdk4启动子增强其转录，加重肝细胞脂质积累。Super-TDU多肽干预可显著缓解脂肪肝。

应用：年龄相关功能衰退疾病的潜在治疗靶点

来源：Blocking PD-L2 prevents senescent cell accumulation and age-related dysfunction. Cell Metab,2026 Sep 10 

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美国雪松西奈健康科学大学Selim Chaib、James L. Kirkland领衔团队在Cell Metabolism发表了一篇研究，证实免疫检查点配体PD-L2帮助衰老细胞躲避免疫系统攻击。PD-L2在多种方式诱导的人源衰老细胞中表达上调，血液中可溶性PD-L2（sPD-L2）水平随年龄升高。敲除或抗体阻断PD-L2可显著减少老年小鼠多个组织中的衰老标志物和SASP水平，恢复胰岛素敏感性和抓握力，且未诱发自身免疫性炎症，把PD-L2推至年龄相关功能衰退干预的新候选靶点。

应用：重症流感的潜在治疗靶点

来源：SESN1 is a negative regulator of MAVS and dynamically expressed during RNA viral infection. Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Sep

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南京医科大学药学院潘明玉教授团队在PNAS发表了一篇研究，揭示SESN1动态调控RNA病毒感染过程中天然免疫稳态的新机制。SESN1可与线粒体抗病毒信号蛋白MAVS直接相互作用，并依赖自噬受体SQSTM1促进MAVS的自噬降解。低剂量感染早期SESN1表达下降有利于启动抗病毒反应，感染后期回升避免炎症过度；高剂量感染导致SESN1持续低表达，MAVS持续激活引发免疫失衡。重症流感患者SESN1显著降低且与炎症因子负相关，补充SESN1可抑制炎症因子产生。

应用：耐药胃癌和肝癌的潜在治疗靶点

来源：Copper ion-induced MYH9 polymerization executes cuproptosis. Cell ,2026 Oct 29

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厦门大学及福建医科大学孟超肝胆医院等团队在Cell发表了一篇研究，首次将MYH9确定为铜死亡的重要执行蛋白。铜离子直接结合MYH9的Cys896和Cys1834位点诱导聚合，破坏肌动蛋白细胞骨架导致细胞收缩死亡；DLAT乙酰化增强MYH9铜结合能力。团队还开发了非铜离子载体型化合物HThPA，通过Nur77-PDK1-CHAC1通路降低GSH水平释放胞内游离铜，对高铜耐药肿瘤表现出更强杀伤效果，为耐药胃癌和肝癌提供新干预思路。

应用：胰腺癌肝转移的潜在治疗靶点

来源：Hepatocytes promote liver metastasis of pancreatic cancer by providing serine. Nature,2026 Nov

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纽约大学格罗斯曼医学院研究人员在Nature发表了一篇研究，揭示肝细胞通过提供丝氨酸促进胰腺癌肝转移。依赖外源性丝氨酸的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞通过CXCL5-CXCR2信号轴重编程邻近肝细胞，肝细胞中CXCR2激活促进PI3K-AKT通路，导致FOXO3A在细胞质滞留，解除对PHGDH转录的抑制，增强肝细胞丝氨酸生成。抑制CXCL5-CXCR2-PI3K-AKT-FOXO3A轴任一节点或敲除肝细胞Phgdh/Cxcr2均可显著减少肝转移负荷并延长生存期。

应用：t(8;21)急性髓系白血病的潜在治疗靶点

来源：AML1-ETO hijacks a distal enhancer of NAT10 to reprogram glutathione metabolism and sustain leukemia stem cell stemness. Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Sep 08

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深圳大学医学部周景峰助理教授团队在PNAS发表了一篇研究，揭示AML1-ETO融合基因通过劫持NAT10基因远端增强子（启动子下游+330 kb）活化其转录。NAT10作为RNA乙酰转移酶，催化GSTO2 mRNA发生ac4C修饰，提高其稳定性，上调细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，从而维持白血病干细胞（LSC）的存活和自我更新，促进t(8;21) AML复发及耐药。靶向NAT10-GSTO2-GSH通路可能成为t(8;21) AML干预白血病干细胞的新策略。