ERBB3/HER3最-新靶点进展：从“不可成药”到ADC与双抗ADC的分层格局

ERBB3（又称HER3，人表皮生长因子受体3）是表皮生长因子受体家族（EGFR）中的一员。ERBB3基因位于人类第12号染色体的长臂上（12q13），其编码的蛋白分子量为160或180kDa ^[1-2]。ERBB3和其它EGFR家族成员一样，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内结构域3部分组成。胞内区分为近膜区、激酶结构域和C端尾结构域。近膜区分为近膜A区（JM-A）和B区（JM-B）。激酶结构域包括N端半段结构/N-lobe、α-螺旋/helix α C、活化区/activation loop和C端半段结构/C-lobe ^[3]。由于ERBB3自身缺乏内在的激酶活性，所以它不能通过蛋白磷酸化将信号传递到胞内。ERBB3能结合配体神经调节蛋白Neurogulin（NRG-1/-2），亦称为heregulin（HRG-1/-2）。配体结合后引起ERBB3构象的改变，从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活 （图1）^[4]。

图1. ERBB3结构示意图 

*图片来源于Boston University Libraries 出版物^[3]。

ERBB3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达 ^[5]。事实上，ERBB3本身受到不同程度的调控，由2个泛素连接酶NEDD4和NRDP1调控其泛素化和蛋白体降解 ^[6]。研究发现ERBB3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 ^[6]。

前文提到，ERBB3胞内区无内在的酪氨酸激酶活性不能自身磷酸化，但ERBB3能够与表皮生长因子受体家族其它成员，ERBB1（又称EGFR，HER1）、ERBB2/HER2和ERBB4/HER4形成异源性二聚体，激活下游通路，影响细胞的增殖分化 ^[4]。其中ERBB3/ERBB2二聚体被认为是ERBB3二聚体中最活跃的，且活性常高于其它异源二聚体 ^[7]。这种异源二聚体构象使信号复合物能够激活MAPK/ERK和PI3K/AKT在内的多种通路 ^{[8, 9]}。

图2. ERBB3/ERBB2异源二聚体激活相关下游信号通路

*图片来源于Oncology reviews 出版物^[8]。

如图2，ERBB3与配体NRG1结合并诱导ERBB3与ERBB2形成异源二聚体复合物。一方面，ERBB3/ERBB2形成异源二聚体后，激活经典的MAPK/ERK途径，具体为：配体（NRG/HRG） → ERBB3/ERBB2 → 接头蛋白（GRB2） → SOS（RAS的鸟苷酸交换因子） → RAS蛋白 → RAF → MAPKKK（MAPK kinase kinase） → MEK → MAPKK（MAPK kinase） → ERK/MAPK ^[8]。另一方面，ERBB3对细胞生长增殖的调节还与下游信号激酶AKT有关，能激活PI3K/AKT通路，具体为：ERBB3具有大量的PI3K调节亚基p85结合位点，p85与活化的受体ERBB3结合后，能够募集含有酶活性的PI3K催化亚基p110α，进而募集AKT（蛋白激酶B）至细胞膜内，在PDK1及mTORC2作用下激活AKT。活化的AKT通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、mTOR和p27等。因此，ERBB3/ERBB2发生自身磷酸化后，所激发的信号联级反应共同调节着细胞的生长、分化、应激和炎症反应等多种重要的生理/病理效应。而ERBB3/ERBB2所介导的信号转导通路与多种肿瘤的发展密切相关 ^{[8, 9]}。

ERBB家族中，ERBB3可以与其他ERBB家族基因（尤其是ERBB2）形成异源二聚体，激活一连串下游信号。大量研究表明，ERBB3/ERBB2参与了许多肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、黏附、抗凋亡和细胞转化 ^[10]。ERBB3过表达可见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌和膀胱癌等 ^{[11, 12]}。

在乳腺癌中，一项研究发现，通过免疫组织化学技术（IHC）评估的ERBB3水平，50%至70%的乳腺癌患者都有检测到ERBB3过度表达。在乳腺癌中，激活的ERBB3通常与ERBB2共同表达 ^[13]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ERBB3结合其配体NRG1，进而促进ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）结合形成异源二聚体（图3） ^[14]。NRG1是一种致癌基因，在NSCLC中扮演重要角色 ^[15]。研究表明，即便没有配体，在ERBB2过表达的情况下，ERBB3也会与其形成二聚体，进而激活下游信号导致肿瘤的发生 ^{[16, 17]}。因此，通过靶向ERBB3，阻断ERBB3/ERBB2异质二聚体的构成或者阻断NRG1交融在细胞中的发展，将为癌症治疗提供新途径。

图3. ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚体促进肿瘤细胞的生长和存活

*图片来源于ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚体促进肿瘤细胞的生长和存活 出版物^[14]。

除了过表达外，ERBB3基因突变也是影响肿瘤发生发展的原因。在人类结肠癌和胃癌中，ERBB3基因的致癌突变被报道，其中一些突变还引发了功能突变 ^{[18, 19]}。如图4，ERBB3蛋白序列上热点突变位点，与多个肿瘤相关 ^[18]。

图4. ERBB3中肿瘤相关的热点突变位点

*图片来源于Oncogene 出版物^[18]。

2026年的HER3靶向治疗已形成清晰的分层格局：ADC是实体瘤广泛人群的主力（SHR-A2009、HER3-DXd、DB-1310），双抗ADC在乳腺癌和EGFRm NSCLC中展现出跨亚型潜力（iza-bren），双抗与单抗则退守至NRG1融合这一明确的分子亚群（Zenocutuzumab、Seribantumab、HMBD-001）。当前的核心问题已从“HER3能否成药”转向如何在ADC的血液学毒性管理、双抗ADC的联合策略以及分子标志物（NRG1融合 vs HER3表达/突变）指导的人群选择之间找到最优平衡。SHR-A2009的上市申请能否在2027年转化为首--个HER3 ADC的监管批准，将是检验这一靶点成药价值的下一关键节点。

● ERBB3重组蛋白：

Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 (ERBB3), partial (Active); CSB-MP007765HU

Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 (ERBB3), partial (Active); CSB-MP007765HUd7

● ERBB3重组抗体：

ERBB3 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA007765MA1HU

ERBB3 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA937008A0HU

● ERBB3 ELISA试剂盒：

Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 (ERBB3) ELISA kit; CSB-EL007765HU

参考文献：