【第101期】前沿靶点速递｜谁最可能率先成药？13个潜在靶点盘点

01  靶点：Smad4 

应用：细菌感染性疾病的潜在治疗靶点
来源：Hepatic Smad4 mediates antibacterial defense via macrophage recruitment.J Hepatol,2026 Jul 01

图源：[1]

浙江大学王福俤/闵军霞教授团队联合Gunter Weiss教授在Element期刊发表了一篇研究，首次发现肝脏Smad4通过非经典途径驱动Reg3b/Reg3g表达，招募巨噬细胞抵抗细菌感染。研究构建肝细胞特异性Smad4敲除小鼠，发现其对大肠杆菌和金---黄-色-葡-萄-球-菌感染易感性显著增加，且该作用独立于铁代谢调控。机制上，Smad4作为共转录因子协同GR和STAT3调控Reg3b/Reg3g表达，后者作为趋化因子招募巨噬细胞至感染部位清除细菌，为感染性疾病防治提供了潜在新靶点。

02  靶点：ZER1 

应用：HPV相关癌症的潜在治疗靶点
来源：Molecular basis of the HPV E7-ZER1 axis reveals a ligandable vulnerability in HPV-positive cancers. Cell Reports,2026 Jul 28

图源： [2]

天津医科大学宓文义教授、董城教授与青岛科技大学顾玉超教授团队在Cell Reports发表了一篇研究，揭示了高危型HPV E7蛋白通过模拟宿主N端降解子（N-degron）劫持CRL2ZER1 E3泛素连接酶，降解视网膜母细胞瘤蛋白Rb并驱动肿瘤发生的分子机制。团队解析了ZER1与HPV16 E7 N端多肽的共晶结构，发现E7的MHGD基序模拟宿主降解信号实现劫持。基于此开发了小分子抑制剂NEP48，能竞争性阻断E7-ZER1结合，恢复Rb蛋白水平，在体内外模型中选择性抑制HPV阳性肿瘤生长，为HPV相关癌症精准治疗开辟新方向。

03  靶点：GBP6 

应用：宫颈癌的潜在治疗靶点
来源：GBP6 maintains mitochondrial bioenergetics to promote immune evasion from NK cells in cervical cancer.Cell Rep,2026 Jul 27

图源：[3]

中国科学技术大学倪芳教授团队联合周颖教授团队在Cell Reports发表了一篇研究，鉴定发现线粒体蛋白GBP6是影响宫颈癌患者预后的关键分子。研究揭示GBP6定位于线粒体，通过与翻译因子TACO1相互作用维持呼吸链复合物IV功能稳定。GBP6缺失导致线粒体能量代谢受损、氧化应激积累，削弱GSH-GPX4抗氧化体系并促进铁死亡。更重要的是，GBP6缺失通过ROS-NF-kB通路增强肿瘤细胞表面ICAM-1表达，促进NK细胞免疫突触形成并提高杀伤效率，首次揭示GBP6连接线粒体代谢稳态与NK细胞免疫监视的新型调控机制。

04  靶点：TMEM175 

应用：帕金森病的潜在治疗靶点
来源：Trafficking deficiency of TMEM175 variants in Parkinson's disease pathogenesis and the prospects of precision medicine.Adv Sci (Weinh),2026 Jul 31

图源：[4]

中科中山药物创新研究院李平研究员联合中南大学湘雅医院刘振华副教授等在Advanced Science发表了一篇研究，鉴定出TMEM175基因----个转运缺陷型错义变异L156P，系统阐明了TMEM175-L156P突变蛋白滞留于内质网、无法正确转运至溶酶体，导致溶酶体酸性稳态失衡和降解功能受损的分子机制。团队通过筛选和结构优化，开发了螺环骨架分子DCY-09-X，兼具分子伴侣和通道激活双功能，既能将L156P护送至溶酶体，又能激活其通道功能，为帕金森病精准治疗提供了新策略。

05  靶点：PRPF6 

应用：视网膜色素变性的潜在治疗靶点
来源：AAV gene therapy rescues photoreceptor degeneration and ciliopathies in retinal organoids of PRPF6-associated retinitis pigmentosa.Genes&Diseases,2026 June 19

图源：[5]

爱尔眼科顾佳宁团队与暨南大学陈建苏团队在Genes & Diseases发表了一篇研究，首次用患者来源iPSC视网膜类器官重现PRPF6突变导致的视网膜色素变性（RP）表型。研究发现PRPF6突变导致光感受器外段变薄、初级纤毛数量和长度下降及细胞凋亡增加。单细胞测序锁定视杆细胞rod0亚群为最相关亚群。AAV2.7m8-PRPF6基因增补治疗使患者类器官外段层增厚、Rho表达回升、纤毛恢复，为PRPF相关遗传性视网膜疾病基因治疗提供直接临床前依据。

06  靶点：ALKBH5 

应用：胰腺癌的潜在治疗靶点
来源：ALKBH5 in Cancer-Associated Fibroblasts Governs an Epitranscriptomic Axis that Drives Pancreatic Cancer Metastasis,Cancer Res,2026 Oct 02

图源：[6]

北京协和医学院牛亚梅/梁智勇研究团队在Cancer Research发表了一篇研究，揭示癌相关成纤维细胞（CAF）中m6A去甲基化酶ALKBH5通过去除HSF1 mRNA上m6A修饰，解除IGF2BP3介导的翻译抑制，促进HSF1蛋白合成。HSF1通过激活LIF基因远端增强子促进促肿瘤因子LIF分泌，建立ALKBH5-HSF1-LIF旁分泌信号轴，增强胰腺癌细胞EMT、迁移及侵袭，推动肿瘤转移。临床样本分析显示ALKBH5+HSF1+ CAFs与PDAC患者不良预后独立相关。

07  靶点：SLC39A11 

应用：肝纤维化的潜在治疗靶点
来源：SLC39A11 mediates intracellular manganese partitioning and adaptive iron transport. Cell Rep,2026 Jul 30

图源：[7]

深圳理工大学周兵教授团队在Cell Reports发表了一篇研究，揭示ZIP11蛋白定位于ER/Golgi膜，在区室铁过载时特异性介导Fe2+从ER/Golgi腔向细胞质转运。ZIP11与ZIP13组成调控ER/Golgi铁离子稳态的转运蛋白对：ZIP11外排铁缓解纤维化，ZIP13输入铁加剧纤维化。在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，ZIP11转录水平显著下调且ER/Golgi铁升高，腺病毒介导的ZIP11过表达可有效减轻肝纤维化，为肝纤维化治疗提供新靶点。

08  靶点：MBNL1 

应用：KMT2A-r白血病的潜在治疗靶点
来源：MBNL1 hijacks a structured single-stranded distal DNA element to sustain FLT3 expression in KMT2A-rearranged leukemias.Sci Adv,2026 Aug 7

图源：[8]

美国圣裘德儿童研究医院李春亮课题组、南京大学江亚军课题组和苏州大学徐鹏课题组在Science Advances发表了一篇研究，发现经典RNA结合蛋白MBNL1是FLT3的关键正向转录调控因子。MBNL1通过特异性识别FLT3增强子内一段含五个连续鸟嘌呤的可形成G4四链体结构的单链DNA（ssDNA），维持FLT3高表达并促进KMT2A-r白血病细胞存活。该研究拓展了RNA结合蛋白非经典功能的认知，确立了MBNL1-ssDNA-FLT3轴为KMT2A-r白血病的候选治疗靶点。

09  靶点：CDC5L 

应用：应激颗粒相关疾病的潜在治疗靶点
来源：CDC5L functions as a transcriptional repressor to safeguard against overactive stress response and promote survival. Genome Biology, 2026 August 01

图源：[9]

中国科学院上海有机化学研究所方燕姗团队和李婉津团队在Genome Biology发表了一篇研究，发现CDC5L蛋白具有直接调控基因表达的新功能，作为应激通路的转录监控器。CDC5L通过结合PERK启动子抑制其转录，负调控PERK-eIF2alpha通路，防止应激颗粒自发组装。CDC5L同时促进细胞分裂相关基因表达并抑制应激响应基因表达，具有双重转录调控功能。下调CDC5L虽增强应激反应但加速细胞死亡，为应激颗粒形成的遗传学基础提供有力证据。

10  靶点：TOLLIP 

应用：银屑病的潜在治疗靶点
来源：TOLLIP Inhibits Psoriasis Progression via Suppressing PKM2-Mediated Glycolysis in Keratinocytes. Adv Sci (Weinh), 2026 Jul 31

图源：[10]

河北大学闫珍珍博士和吴琛教授团队在Advanced Science发表了一篇研究，揭示TOLLIP蛋白可直接结合糖酵解限速酶PKM2，通过促进PKM2泛素化修饰抑制其酶活性，削弱角质形成细胞有氧糖酵解，从而减轻细胞增殖及炎症反应。Tollip敲除小鼠银屑病皮损明显加重，而AAV递送TOLLIP的CUE结构域（179-274 aa）即可显著缓解皮损。该研究阐明了TOLLIP-PKM2-糖酵解调控轴在银屑病中的保护机制，为靶向糖酵解通路的银屑病治疗提供全新候选靶点。

11  靶点：DEFB1 

应用：肺腺癌的潜在治疗靶点
来源：Unveiling DEFB1 as a novel driver and promising therapeutic target in lung adenocarcinoma.Cell Death Dis,2026 Apr 20

图源：[11]

复旦大学附属中山医院蒋伟、梁嘉琪研究团队在Cell Death & Disease发表了一篇研究，通过全基因组CRISPR/Cas9筛选锁定抗菌肽DEFB1为肺腺癌全新驱动因子。DEFB1在肺腺癌细胞中显著高表达且与不良预后相关。机制上DEFB1通过结合膜蛋白PPL激活EMT程序增强侵袭转移，同时通过MIF互作调控免疫微环境，抑制M1型巨噬细胞极化并促进M2型极化。研究开发的抗DEFB1单抗mAb-5在类器官和多种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长且无毒性，为驱动基因阴性肺腺癌靶向治疗开辟新方向。

12  靶点：IGFBP7 

应用：缺血性心脏病（心肌梗死）的潜在治疗靶点
来源：IGFBP7 promotes healing of infarcted hearts via suppression of cardiomyocyte necroptosis. Science China Life Sciences. 2026 Aug 7

图源：[12]

中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究组在Science China Life Sciences发表了一篇研究，揭示胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）在梗死心肌抑制心肌细胞程序性坏死及促进心脏修复中的关键作用。IGFBP7通过与支架蛋白RACK1结合并促进其降解，打破RACK1对Rip3 mRNA的稳定作用，加速Rip3 mRNA降解，抑制MI诱导的RIP3上调。心肌细胞特异性敲除IGFBP7加剧心功能恶化，注射人重组IGFBP7可保护心梗小鼠心肌细胞，为缺血性心脏病治疗提供新策略。

13  靶点：NSD2 

应用：神经发育障碍的潜在治疗靶点
来源：NSD2 Coordinates the Neurogenic-to-Gliogenic Transition via H3K36me2-Dependent Activation of the EGFR-ERK Pathway.Adv Sci (Weinh), 2026 Jul 27

图源：[13]

中国医学科学院彭小忠、舒鹏程和高冉团队在Advanced Science发表了一篇研究，揭示NSD2通过催化H3K36me2修饰直接结合Egfr基因启动子并激活其转录，维持下游ERK信号通路活性，驱动皮层发育晚期神经发生向胶质发生转换。NSD2缺失导致放射状胶质细胞向胶质能祖细胞命运转变受阻、胶质生成受阻及学习记忆缺陷，成功模拟WHS和RAUST核心认知表型。该研究将胶质发育异常与NSD2相关智力障碍联系起来，为神经发育障碍干预提供潜在治疗靶点。

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参考文献：

[1]Hepatic Smad4 mediates antibacterial defense via macrophage recruitment.J Hepatol,2026 Jul 01

[2]Molecular basis of the HPV E7-ZER1 axis reveals a ligandable vulnerability in HPV-positive cancers. Cell Reports,2026 Jul 28

[3]GBP6 maintains mitochondrial bioenergetics to promote immune evasion from NK cells in cervical cancer.Cell Rep,2026 Jul 27

[4]Trafficking deficiency of TMEM175 variants in Parkinson's disease pathogenesis and the prospects of precision medicine.Adv Sci (Weinh),2026 Jul 31

[5]AAV gene therapy rescues photoreceptor degeneration and ciliopathies in retinal organoids of PRPF6-associated retinitis pigmentosa.Genes&Diseases,2026 June 19

[6]ALKBH5 in Cancer-Associated Fibroblasts Governs an Epitranscriptomic Axis that Drives Pancreatic Cancer Metastasis,Cancer Res,2026 Oct 02

[7]SLC39A11 mediates intracellular manganese partitioning and adaptive iron transport. Cell Rep,2026 Jul 30

[8]MBNL1 hijacks a structured single-stranded distal DNA element to sustain FLT3 expression in KMT2A-rearranged leukemias.Sci Adv,2026 Aug 7

[9]CDC5L functions as a transcriptional repressor to safeguard against overactive stress response and promote survival. Genome Biology, 2026 August 01

[10]TOLLIP Inhibits Psoriasis Progression via Suppressing PKM2-Mediated Glycolysis in Keratinocytes. Adv Sci (Weinh), 2026 Jul 31

[11]Unveiling DEFB1 as a novel driver and promising therapeutic target in lung adenocarcinoma.Cell Death Dis,2026 Apr 20

[12]IGFBP7 promotes healing of infarcted hearts via suppression of cardiomyocyte necroptosis. Science China Life Sciences. 2026 Aug 7.

[13]NSD2 Coordinates the Neurogenic-to-Gliogenic Transition via H3K36me2-Dependent Activation of the EGFR-ERK Pathway.Adv Sci (Weinh), 2026 Jul 27

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