【第95期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：NK2R/TACR2

应用：抗肥胖药物的研发

来源：Structurally defining neurokinin selectivity to improve NK2R agonists.Nat Struct Mol Biol,2026 Jul

图源：10.1038/s41594-026-01820-9[1]

清华大学药学院刘翔宇课题组与丹麦哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines团队合作，于2026年6月25日发表在Nature Structural & Molecular Biology上。团队利用冷冻电镜解析了NK2R与内源性激动剂NKA及四种高选择性合成激动剂（EB1001、EB1002、336、383）结合的激活态复合物结构，发现激动剂羧基端残基对NK2R/NK1R选择性起关键作用，受体跨膜螺旋深部环境是核心选择性决定位点。该成果为理性设计新一代靶向NK2R的抗肥胖药物提供了重要的结构基础和理论依据。

靶点：RNF115

应用：心力衰竭临床治疗的新靶点

来源：The E3 Ligase RNF115 Aggravates Pathological Cardiac Hypertrophy via Ubiquitin-Mediated Degradation of SPTBN1.Adv Sci (Weinh),2026 Jun 15

图源：10.1002/advs.76077[2]

南京医科大学/哈尔滨医科大学季勇教授团队近期在Advanced Science发表了一篇研究，揭示了E3泛素连接酶RNF115促进病理性心肌肥厚的分子机制及潜在干预策略。研究团队发现RNF115在心力衰竭患者及压力超负荷小鼠心脏中表达显著上调，其受转录因子c-JUN调控，通过与细胞骨架蛋白SPTBN1相互作用并促进其K48型泛素化降解，导致F-actin解聚、G-actin增多，进而使YAP去磷酸化入核，激活肥厚相关基因表达。心肌细胞特异性敲除RNF115可显著减轻心肌肥厚和心功能障碍。此外，团队还合成了RNF115小分子抑制剂DTD，证实其低毒且能有效改善小鼠心肌肥厚和心功能障碍，为心力衰竭的临床治疗提供了新型干预靶点和理论依据。

靶点：GPNMB

应用：靶向GPNMB的CAR-T细胞疗法

来源：Al-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancertherapy.Cell,2026 Jun 25

图源：10.1016/j.cell.2026.06.002[3]

宾夕法尼亚大学Carl H. June团队近期在Cell发表了一篇研究，研究开发了一种基于AI发现CAR-T细胞疗法新靶点的创新方法。该框架整合单细胞RNA测序数据与公共数据库信息，利用多个前沿大语言模型对10,000多个潜在靶点进行优先排序与提名，并通过1,000次独立模拟排除AI幻觉等风险，整个流程耗时不到数周，远快于传统手动方法。作为概念验证，团队开发出靶向GPNMB的CAR-T细胞疗法，临床前实验证实其在黑色素瘤、白血病和结直肠癌等多种癌症小鼠模型中均表现出强大的肿瘤杀伤活性。该AI框架具有模块化、不依赖疾病类型的特点，可兼容不同数据集与未来的新模型，研究团队已将其方法公开，并计划继续完善GPNMB CAR-T疗法以推进临床试验。

靶点： IL-2Rβ

应用：口腔溃疡等黏膜疾病治疗的潜在靶点

来源：Food-derived peptide RDP3 mitigates pyroptosis to enhance oral mucosal repair via the IL-2Rβ/PI3K axis.NPJ Regen Med, 2026 Jun 20

图源：10.1038/s41536-026-00487-6[4]

云南民族大学王滢教授与昆明医科大学杨新旺教授团队在Npj Regenerative Medicine发表了一篇研究。该团队发现云南特产大米来源的活性肽RDP3在低剂量（1 nM）下即可高效促进口腔黏膜修复。机制上，RDP3作为新型IL-2Rβ多肽拮抗剂，以高亲和力直接结合IL-2Rβ，抑制病理性PI3K信号通路激活，进而阻断NLRP3炎症小体组装和GSDMD介导的细胞焦亡，将局部炎症微环境从"促损伤"转向"促修复"。动物实验显示，RDP3不仅能加速黏膜愈合，还可调节口腔局部微生物群，兼具抗炎、镇痛、调节微生态与靶向促修复功能，为口腔溃疡等黏膜疾病提供了"镇痛-抗炎-促愈合-调微生态"一体化的全新治疗策略，具有重要的临床转化潜力。

靶点：ULK1

应用：神经退行性疾病的潜在治疗靶点

来源：Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology.Nat Aging,2026 May

图源：10.1038/s43587-026-01108-z[5]

暨南大学方飛教授、陈国兵教授作为共同通讯作者，近期在Nature Aging发表了一篇研究。该研究揭示了年龄相关的ULK1蛋白水平下降会导致巨自噬和线粒体自噬功能受损，进而加速阿尔茨海默病（AD）进展。研究团队发现，在认知未受损人群及AD患者的血清和脑脊液中，ULK1水平随年龄增长而降低；在AD小鼠模型中，ULK1过表达可激活自噬流，促进β-淀粉样蛋白清除、减少tau蛋白病理并改善线粒体质量。机制上，ULK1通过提升NAD⁺水平激活SIRT1，去乙酰化Tau174位点，从而抑制tau病理。该研究将ULK1确定为神经退行性疾病的潜在治疗靶点，为开发精准药物提供了新方向。

靶点：PARP1

应用：三阴性乳腺癌治疗的潜在靶点

来源：Gwendoline Hoslett, Sara Tribble, Pauline Lascaux et al. Nucleophagy removes cytotoxic trapped PARP1.Nat Cell Biol,2026 Jun

图源：10.1038/s41556-026-01961-5[6]

近期在《Nature Cell Biology》发表了一篇研究，揭示了基于PARP1捕获的抗肿瘤耐药新靶标TEX264及其精准药物开发方向。该研究由牛津大学团队完成，发现PARP抑制剂处理后，自噬系统被显著激活以保护肿瘤细胞，其中选择性自噬受体TEX264作为p97共因子，通过其C末端LIR基序识别并结合染色质上捕获的PARP1，介导其从细胞核输出至溶酶体降解。TEX264缺失导致PARP1聚集体累积、DNA损伤加剧和细胞死亡，并可逆转PARPi获得性耐药。临床数据分析显示，HRD三阴性乳腺癌患者中TEX264高表达与不良预后相关，提示抑制TEX264-p97自噬轴是克服PARPi耐药的新策略。

靶点：IL19

应用：药物性肝损伤等相关疾病治疗的潜在靶点

来源：Interleukin-19 ameliorates drug-induced liver injury by limiting proinflammatory macrophage infiltration via SUMOylation of C/EBPβ.J Hepatol, 2026 Jun 18

图源：10.1016/j.jhep.2026.05.025[7]

中国科学院上海药物研究所何勇研究员团队联合吉林大学第一医院高沿航教授团队，近期在Journal of Hepatology发表了一篇研究。该研究揭示了对乙酰氨基酚（APAP）诱导急性肝损伤早期炎症调控的新机制，阐明了新型抗炎因子IL-19在选择性抑制S100A8/A9促炎型巨噬细胞浸润中的关键作用。研究团队通过构建多种基因敲除小鼠模型并结合单细胞测序等技术发现，IL-19缺失会加重肝组织炎症和坏死，而补充重组IL-19则显著抑制促炎巨噬细胞募集。机制上，IL-19通过作用于单核细胞来源巨噬细胞表面的IL-20R1/IL-20R2受体，促进C/EBPβ发生SUMO化修饰，进而抑制促炎因子表达，阻断炎症持续放大。临床队列数据进一步支持了IL-19在药物性肝损伤中的保护性作用，为相关疾病的精准干预及靶向药物研发提供了新靶点。

靶点：BIN1、ALDH1B1

应用：恢复肠道运动的治疗靶点

来源：BIN1 and ALDH1B1 Deficiency in Colonic Smooth Muscle Drives Mitochondrial Dysfunction and Fibrosis in Slow-Transit Constipation.Adv Sci (Weinh),2026 Jun 12

图源：10.1002/advs.202523688[8]

山东省立第三医院董淑晓团队联合山东大学李景新团队和中国药科大学陈达威近期在《Advanced Science》发表了一篇研究，该研究通过空间蛋白质组学分析STC患者结肠，结合AAV介导的小鼠平滑肌基因敲除模型及原代人结肠平滑肌细胞功能实验，鉴定出BIN1和ALDH1B1为调控肠道运动的关键因子。研究发现，BIN1缺失激活线粒体凋亡和细胞外基质沉积，ALDH1B1缺失诱导线粒体自噬和NF-κB驱动的炎症，二者均导致线粒体ROS积累、线粒体功能抑制及纤维化重塑，最终损害平滑肌收缩功能。使用线粒体靶向抗氧化剂MitoQ清除mtROS可逆转上述病理进程。该研究阐明了平滑肌细胞在STC发病机制中的核心地位，提示BIN1和ALDH1B1有望成为恢复肠道运动的治疗靶点。

靶点：DMAP1

应用：神经发育障碍致病等疾病的研究与治疗

来源：Biallelic inactivating variants in the chromatin remodeler DMAP1cause a syndromic neurodevelopmental disorder.J Clin Invest, 2026 Jun 11

图源：10.1172/JCI198229[9]

宾夕法尼亚大学及美国费城儿童医院的李东和宋源泉研究团队在《Journal of Clinical Investigation》（JCI）上发表了一篇研究，报道了染色质调控因子DMAP1双等位基因失活变异导致一种新型综合征性神经发育障碍。研究团队通过国际合作从16个家系中鉴定出20名携带DMAP1纯合或复合杂合变异的患者，临床表现为发育迟缓、智力障碍、癫痫及脑结构异常等。利用果蝇模型，研究人员证实DMAP1缺失会导致神经元树突发育异常、蕈形体结构缺陷及社会行为和癫痫样表型，并通过人源变异体表达实验验证了不同突变的致病强度差异。进一步RNA测序发现Cbl和SF1为关键下游效应分子，过表达可部分挽救缺陷。此外，研究还鉴定出DMAP1相关的特异性DNA甲基化特征，可作为辅助诊断的分子标志物。该研究将DMAP1纳入神经发育障碍致病基因谱，为理解表观遗传调控相关疾病机制提供了新范式。