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从罕见病到“不限癌种”，NRG1靶点凭什么一年内连斩三大适应症？
4 人阅读发布时间：2026-08-12 10:39
2026年5月，FDA批准Partner Therapeutics的Bizengri（zenocutuzumab）扩展适应症，用于治疗携带NRG1基因融合的晚期胆管癌患者，成为全球首--款专门针对NRG1阳性胆管癌的靶向疗法。此前，Bizengri已获批用于NRG1融合阳性的胰腺癌和非小细胞肺癌，此次拓展进一步验证了该靶点作为“不限癌种”罕见驱动基因的临床价值。NRG1——这一曾在神经系统发育、心脏功能维持中备受关注的神经调节蛋白，如今在肿瘤精准治疗领域迎来高光时刻。
NRG1（神经调节蛋白1，又称为ARIA、HRG、GGF、NDF），是表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）家族成员之一，分子量为44 kD [4, 5]。NRG1蛋白质结构主要包括：胞内区结构、跨膜区、近膜序列、胞外的EGF样结构域、免疫球蛋白样结构域和氨基酸序列（图1）。NRG1基因通过选择性启动子的使用和剪接，会形成4个亚型：I型NRG1~VI型NRG1，其中最主要的是I型~III型3种不同的NRG1亚型。所有类型的NRG1都含有α、β两种EGF样结构域。EGF样受体结合域是ERBB受体酪氨酸激酶活化的必要条件，位于胞外结构域的近膜区 [6]。
图1. NRG1蛋白结构示意图
*本图来源于Prolactin 出版物[6]。
NRG1主要表达于胶质细胞和神经元以及乳腺、心肌、肺、肾、肝等器官，在神经系统、心肌、乳腺发育中起重要作用 [4, 5]。有研究发现，NRG1β在神经系统、心肌细胞内表达较NRG1α高，而NRG1α在乳腺中的表达较NRG1β高 [7, 8]。此外，越来越多的研究表明NRG1融合与多种肿瘤的发生发展密切相关 [4, 5]。
NRG1是EGF配体家族的一员，与ERBB家族受体酪氨酸激酶结合参与细胞的生物学进程 [9]。ERBB受体共有四种：ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。NRG1介导的信号主要经由ERBB2、ERBB3和ERBB4 （图2）[6]。事实上，ERBB受体之间往往形成同二聚体或异二聚体形式，再与配体NRG1发生反应。其中，ERBB2自身无法形成同源二聚体，需要ERBB3或ERBB4的参与形成异源性二聚体，才能与NRG1结合。NRG1作为ERBB的激动剂或配体，与ERBBs结合后，形成二聚体复合物NRG1/ERBBs，激活信号通路 [6, 9, 10]。
图2. 不同亚型NRG1与受体结合
*本图来源于Prolactin 出版物[6]。
此外，如图3所示，NRG1能与很多其他不同的基因位点融合，比如CD74，SLC3A2，SDC4等，形成新的融合基因后在细胞膜上表达对应的融合蛋白，NRG1基因融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域，使NRG1融合可持续与ERBB受体（ERBB2和ERBB4）成员结合。由此，NRG1融合会导致相关信号通路持续活化，引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生 [11]。
图2. NRG1融合保留NRG1的EGF样结构域
*本图来源于Clinical Cancer Research 出版物[11]。
NRG1通过NRG1/ERBBs信号系统，启动了复杂的细胞内信号级联反应，激活细胞外信号调节激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）和Janus激酶和信号转导转录激活因子（JAK-STAT）。NRG1参与这些信号转导途径的活化，引起细胞的增殖、分化和抗凋亡变化，进而发挥其生物学功能 [12]。
如图4所示，在雪旺细胞中，NRG1结合ERBB3/ERBB2异源二聚体，进一步介导细胞内信号转导，激活了多种信号级联，其中包括Ras、细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt通路、Ca2+的动员、Ca2+依赖性蛋白激酶C（PKC）和NFAT活性。NRG1信号转导途径的活化影响了雪旺细胞的存活、增殖、迁移、分化等活动 [13]。
图2. NRG1结合ERBB3/ERBB2激活下游通路
*本图来源于Academic Press 出版物[13]。
NRG1和神经相关疾病
NRG1作为一种神经调节蛋白，它可促进神经系统发育，抑制神经元凋亡，还能诱导细胞因子的表达，如果NRG1或NRG1/ERBB发生异常，可能造成神经系统相关疾病，如阿尔茨海默症（AD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等 [14]。
NRG1在突触可塑性方面起重要作用，NRG1/ERBB4介导的信号与神经紊乱有关 [15]。此外，NRG1是精神分裂症的易感基因，研究发现，NRG1高表达者发生精神分裂症的几率要高于未表达者 [16]。在周围神经系统的雪旺细胞中，NRG1分泌多种神经因子和生物活性物质为神经轴突再生提供支持和引导。高表达的NRG1使雪旺细胞在神经损伤的再生和修复过程中发挥更大效能 [13]。
NRG1和心脏相关疾病
除了神经系统，NRG1对于心脏正常发育也必不可少，在心脏的发育及功能维持方面发挥着重要的作用。有研究显示，间歇运动可通过激活心肌NRG1及其受体表达，上调PI3K/Akt蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡，改善心脏功能 [17]。
NRG1和癌症相关疾病
越来越多的研究也表明，NRG1能调控肿瘤细胞的生物学功能，NRG1/ERBBs参与到复杂的调控机制，有时NRG1表达促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，但有时NRG1表达的细胞会发生癌细胞凋亡，起到抑制癌细胞生长的作用 [18, 19]。
在正常乳腺细胞中，NRG1表达正常，但在乳腺癌细胞中，NRG1表达极少，研究发现，下调NRG1表达会增加巢状的细胞增殖，提示NRG1在乳腺癌中可能是抑癌基因，NRG1的失活或者缺失可能会诱导乳腺癌的发生发展 [20]。
最近研究发现，在非小细胞肺癌中，靶向抑制NRG1的表达，能促进NSCLC的增殖、侵袭和迁移，提示NRG1对非小细胞肺癌影响存在正向调节作用 [21]。然而在结直肠癌中，研究者发现亚型NRG1 Ⅲ 在结直肠癌中表达上调，可能共同参与了结直肠癌的进展，提示NRG1可作为结直肠癌早期诊断和靶向治疗新的候选靶基因 [22]。
近几年，最引人关注的是，NRG1融合异常导致的肿瘤。有数据表明，NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌，同时它还常见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症中 [23]。这将为更多肿瘤患者提供靶向治疗的机会。
目前针对NRG1通路的药物开发主要聚焦于两类方向。其一，靶向NRG1/ERBB信号通路的双特异性抗体已实现临床突破。 通过同时结合HER2和HER3，阻断NRG1配体与受体的相互作用，在一项II期临床试验中，对NRG1融合阳性胆管癌患者的客观缓解率（ORR）达36.8%，且缓解可持续近13个月。该药已被FDA授予突破性疗法认定，覆盖胰腺癌、非小细胞肺癌及胆管癌三大适应症，标志着针对NRG1融合基因的精准治疗正在从罕见病例走向系统化诊疗。其二，NRG1融合基因筛查正成为泛癌种精准医疗的新抓手。数据显示NRG1融合在非小细胞肺癌中发生率最高，亦见于肾癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌等多种实体瘤，随着NGS检测的普及，更多潜在获益患者有望被识别。展望未来，NRG1靶向药有望沿两条路径拓展：一是通过联合用药（如与化疗、免疫治疗联用）提升疗效深度；二是探索在更前线的治疗场景（如一线或辅助治疗）中的应用。此外，NRG1在慢性心衰等非肿瘤领域的生物学功能亦在临床验证中（如JK07），提示该靶点具备跨适应症开发的潜力。随着首--个靶向药物成功获批，NRG1有望继NTRK、RET之后，成为又一个“广谱抗癌”的明星靶点，而围绕其融合检测、耐药机制和新一代药物（如PROTAC、ADC）的研发也将迎来新一轮热潮。
NRG1蛋白
Recombinant Human Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform(NRG1),partial (Active) (Code: CSB-MP016077HU1(F6))
参考文献：
[1] Gay, Nathan D., et al. "Durable response to afatinib in lung adenocarcinoma harboring NRG1 gene fusions." Journal of Thoracic Oncology 12.8 (2017): e107-e110.
[2] Muscarella, Lucia Anna, et al. "ALK and NRG1 fusions coexist in a patient with signet ring cell lung adenocarcinoma." Journal of Thoracic Oncology 12.10 (2017): e161-e163.
[3] Cheema, Parneet K., Mark Doherty, and Ming-Sound Tsao. "A case of invasive mucinous pulmonary adenocarcinoma with a CD74-NRG1 fusion protein targeted with afatinib." Journal of Thoracic Oncology 12.12 (2017): e200-e202.
[4] Rimer, Mendell. "Neuregulins at the neuromuscular synapse: past, present, and future." Journal of neuroscience research 85.9 (2007): 1827-1833.
[5] Dammann, Christiane EL, Heber C. Nielsen, and Kermit L. Carraway III. "Role of neuregulin-1β in the developing lung." American journal of respiratory and critical care medicine 167.12 (2003): 1711-1716.
[6] Zhao, Weijiang. "Neuregulin-1 (Nrg1): An emerging regulator of prolactin (PRL) secretion." Prolactin (2013): 83.
[7] Wansbury, Olivia, et al. "Dynamic expression of Erbb pathway members during early mammary gland morphogenesis." Journal of investigative dermatology 128.4 (2008): 1009-1021.
[8] Sithanandam, G., and L. M. Anderson. "The ERBB3 receptor in cancer and cancer gene therapy." Cancer gene therapy 15.7 (2008): 413-448.[9] Fock, Valerie, et al. "Neuregulin-1-mediated ErbB2-ErbB3 signalling protects human trophoblasts against apoptosis to preserve differentiation." Journal of cell science 128.23 (2015): 4306-4316.
[10] Wadugu, Brian, and Bernhard Kühn. "The role of neuregulin/ErbB2/ErbB4 signaling in the heart with special focus on effects on cardiomyocyte proliferation." American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 302.11 (2012): H2139-H2147.
[11] Dimou, Anastasios, and D. Ross Camidge. "Detection of NRG1 fusions in solid tumors: Rare gold?" Clinical Cancer Research 25.16 (2019): 4865-4867.
[12] Liu, Dawei, and Xinhong Luan. "The Research Progress of Neuregulin 1 in the Reproductive Development." (2015).
[13] Newbern, Jason, and Carmen Birchmeier. "Nrg1/ErbB signaling networks in Schwann cell development and myelination." Seminars in cell & developmental biology. Vol. 21. No. 9. Academic Press, 2010.
[14] Xu, Junping, et al. "Neuregulin-1 protects mouse cerebellum against oxidative stress and neuroinflammation." Brain Research 1670 (2017): 32-43.
[15] Shamir, Alon, et al. "The importance of the NRG-1/ErbB4 pathway for synaptic plasticity and behaviors associated with psychiatric disorders." Journal of Neuroscience 32.9 (2012): 2988-2997.
[16] Munafo, M. R., et al. "Association of the NRG1 gene and schizophrenia: a meta-analysis." Molecular psychiatry 11.6 (2006): 539-546.
[17] Pascual-Gil, S., et al. "NRG1 PLGA MP locally induce macrophage polarisation toward a regenerative phenotype in the heart after acute myocardial infarction." Journal of drug targeting 27.5-6 (2019): 573-581.
[18] Jones, M. R., et al. "Successful targeting of the NRG1 pathway indicates novel treatment strategy for metastatic cancer." Annals of Oncology 28.12 (2017): 3092-3097.
[19] Weinstein, Edward J., Stefan Grimm, and Philip Leder. "The oncogene heregulin induces apoptosis in breast epithelial cells and tumors." Oncogene 17.16 (1998): 2107-2113.
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[21] Gladstone, E., et al. "MA21. 01 Generation and Characterization of Novel Preclinical Disease Models of NSCLC with NRG1 Rearrangements to Improve Therapy." Journal of Thoracic Oncology 14.10 (2019): S334.
[22] Stahler, Arndt, et al. "Prevalence and influence on outcome of HER2/neu, HER3 and NRG1 expression in patients with metastatic colorectal cancer." Anti-cancer drugs 28.7 (2017): 717-722.
[23] SJonna, Sushma, et al. "Detection of NRG1 gene fusions in solid tumors." Clinical Cancer Research 25.16 (2019): 4966-4972.