【第89期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：SEPHS2
应用：针对硒缺乏或SEPHS2缺失肿瘤的潜在治疗策略
来源：SEPHS2 loss reprograms cancer metabolism from oxidative phosphorylation to gluconeogenesis via PCK1 stabilization.Cell Rep,2026 May 26

图源：10.1016/j.celrep.2026.117297[2]

南方科技大学医学院夏思源、张宝童团队在Cell Reports发表了一篇研究。该研究揭示了硒代谢关键酶SEPHS2通过NAD⁺-SIRT2-PCK1轴调控肿瘤代谢重编程的新机制。研究团队发现SEPHS2缺失可抑制肿瘤细胞氧化磷酸化（OXPHOS），使葡萄糖代谢从糖酵解和OXPHOS转向糖异生和戊糖磷酸途径（PPP）。机制上，SEPHS2缺失升高细胞内NAD⁺水平，激活SIRT2去乙酰化酶活性，降低PCK1乙酰化水平从而稳定其蛋白，增强糖异生并激活PPP。功能实验表明，SEPHS2缺失虽不影响细胞增殖和皮下成瘤，但增强了细胞迁移、成球能力和肺部转移能力。同时，SEPHS2缺失肿瘤对PPP抑制剂6-aminonicotinamide更加敏感，提示PPP抑制剂可能成为针对硒缺乏或SEPHS2缺失肿瘤的潜在治疗策略。

靶点：SLC43A2/ LAT4
应用：开发LAT4靶向抗肿瘤药物
来源：Structures of the neutral amino acid transporter LAT4 provide insights into antitumor effects of its inhibitor tubeimoside-1.EMBO J,2026 Jun

图源：10.1038/s44318-026-00786-0[3]

香港中文大学（深圳）医学院、北京大学深圳医院、北京大学医学部基础医学院尹玉新课题组在The EMBO Journal发表了一篇研究。该研究利用冷冻电镜解析了人源LAT4及同家族转运蛋白ENBT1的高分辨率结构，揭示了LAT4识别和转运中性氨基酸（如蛋氨酸、苯丙氨酸）的结构机制。LAT4具有典型的MFS折叠，由12个跨膜螺旋组成，底物结合口袋中S100、Q335、Y187和H465等残基参与底物识别与稳定。研究还发现天然皂苷类化合物Tubeimoside-1（TBM-1）可高效抑制LAT4介导的蛋氨酸摄取，IC50约为8.83 μM，比已知抑制剂BCH强约1000倍。在MMTV-PyVT自发性乳腺癌小鼠模型中，TBM-1显著抑制乳腺肿瘤生长，降低肿瘤细胞中蛋氨酸代谢、DNA甲基化及组蛋白甲基化相关基因表达，并增强凋亡通路。该研究为开发LAT4靶向抗肿瘤药物提供了重要结构基础和先导化合物。

靶点：MCM8、MCM9
应用：卵巢早衰致病机制的研究
来源：MCM8-9 helicase activity protects primordial germ cell development to prevent premature ovarian insufficiency.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 May 12

图源：10.1073/pnas.2535910123[4]

浙江大学医学院附属妇产科医院/转化医学研究院刘一丹/陆林宇团队近期在PNAS发表了一篇研究，揭示MCM8-9解旋酶活性通过保护原始生殖细胞发育来预防卵巢早衰。研究团队分析了卵巢早衰患者中MCM8和MCM9的基因变异，发现多数变异破坏了该复合物在同源重组修复中的功能。通过构建MCM8-9酶活突变小鼠，证实其解旋酶活性受损导致原始生殖细胞发育缺陷，而非影响减数分裂同源重组，从而引发卵巢早衰。此外，研究还发现MCM8-9异源六聚体中两类ATP酶活中心存在功能不对称性，但两者协同作用对维持同源重组修复和生殖细胞发育同等重要。该研究为卵巢早衰的致病机制判断提供了重要证据。

靶点：S1PR3
应用：为克服EGFR抑制剂耐药及肺癌转移提供了新靶点和新策略
来源：Sphingosine‐1‐Phosphate Receptor 3 Confers Tumor Metastasis in Lung Cancer Resistant to Third‐Generation EGFR Inhibitor.MedComm (2020),2026 May

图源：10.1002/mco2.70744[5]

中科中山药物创新研究院谢华课题组联合中国科学院上海药物研究所丁健院士、陈浩研究员及复旦大学余科教授团队近期在MedComm发表了一篇研究，揭示S1PR3是EGFR三代抑制剂耐药肺癌发生侵袭转移的关键标志物。研究团队通过对利厄替尼和奥希替尼耐药细胞进行多组学分析，发现S1PR3在耐药细胞中显著高表达，并通过临床样本验证其与不良预后密切相关。机制上，FGFR1通过STAT4上调S1PR3表达，后者经由RAC1-PAK1通路促进上皮间质转化，从而增强肿瘤转移能力。体内外实验证实靶向FGFR1或S1PR3可有效抑制耐药肺癌的全身转移。该研究为克服EGFR抑制剂耐药及肺癌转移提供了新靶点和新策略。

靶点：RBPMS
应用：急性髓系白血病（AML）的潜在治疗靶点
来源：Targeting RBPMS selectively eliminates FOXO1-mediated stem cell signatures in mouse models of acute myeloid leukemia.Sci Transl Med,2026 May 06

图源：10.1126/scitranslmed.adv8951[7]

中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组与上海交通大学附属瑞金医院孙晓建研究员团队近期在Science Translational Medicine发表了一篇研究，发现RNA结合蛋白RBPMS是急性髓系白血病（AML）的潜在治疗靶点。研究团队通过分析AML患者数据库及临床样本，发现RBPMS高表达与患者总生存期缩短密切相关，且其敲除对正常造血功能影响较小，兼具有效性与安全性。机制上，RBPMS通过RRM结构域识别FOXO1 mRNA并招募m⁶A阅读蛋白IGF2BP3，以m⁶A依赖方式增强FOXO1表达，进而促进糖酵解关键基因转录激活。基于此，团队设计并筛选出靶向RBPMS的小分子抑制剂，在AML原代细胞及PDX模型中验证了治疗效果，为AML精准治疗开辟了新方向。

靶点：SLC2A1/GLUT1
应用：糖尿病治疗的潜在靶点
来源：Gut glucose assimilation governs glucose homeostasis through reciprocal interaction between glucose and amino acid transporter.Cell Rep,2026 Mar 25

图源：10.1016/j.celrep.2026.117104[8]

陆军军医大学大坪医院祝之明教授、刘道燕研究员与路宗师副主任医师等研究人员近期在Cell Reports发表了一篇研究，揭示小肠通过基底侧GLUT1介导的葡萄糖摄取调控全身糖稳态。研究团队利用PET/CT技术发现禁食状态下小肠葡萄糖摄取占全身外周器官总量的30%以上，主要由基底侧GLUT1介导，而非经典的肠腔侧SGLT1/GLUT2系统。机制上，顶端ACE2/SLC6A19异源二聚体通过竞争性结合调控GLUT1活性，维持氨基酸转运与葡萄糖代谢的交互平衡。在2型糖尿病模型中，高胰岛素血症通过泛素-蛋白酶体途径降解SLC6A19，促进ACE2与GLUT1结合并抑制肠道葡萄糖摄取。研究还发现SGLT2抑制剂卡格列净可稳定ACE2/SLC6A19复合物、解除ACE2对GLUT1的抑制，增强肠道葡萄糖摄取，为理解糖尿病发病机制及开发新型治疗策略提供了新视角。