【第87期】 前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：PI16

应用：HIV治疗的潜在靶点

来源：Systematic discovery of pro- and anti-HIV host factors in primary human CD4+ T cells.Cell,2026 Apr 20

图源：10.1016/j.cell.2026.03.046[2]

Cell近期发表了一篇研究，研究人员在原代人类CD4+ T细胞中通过CRISPRn和CRISPRa全基因组筛选，系统性发现了决定HIV感染命运的宿主因子。研究揭示PI16通过结合Arp2/3复合物和Gaq信号蛋白抑制病毒包膜与细胞膜融合；亲环素家族蛋白PPID（Cyp40）与已知的HIV"帮凶"CypA具有62%序列同一性，但PPID通过特有的TPR结构域招募TOM70等宿主分子机器，严重阻碍HIV核心的核输入。研究发现包括H60P、E248K和H146Y在内的多个氨基酸替换可显著提升人类PPID的抗病毒活性，构建的CypA-CTPR嵌合体也能将促病毒因子CypA改造为强效抗病毒武器。这些发现为开发基于宿主的HIV干预策略提供了重要靶点。

靶点：BRD4

应用：治疗肥胖和胰岛素抵抗的潜在靶点

来源：BRD4 directs myofiber identity and metabolic adaptation through CHD4 cooperation.Nat Commun,2026 Apr 09

图源：10.1038/s41467-026-71529-2[3]

南京大学甘振继教授团队在Nature Communications发表研究，揭示表观遗传"阅读器"BRD4作为连接营养信号与骨骼肌代谢表型的关键枢纽。研究发现BRD4表达水平与受试者BMI呈正相关、与慢肌纤维比例呈负相关，高脂饮食会导致骨骼肌中BRD4蛋白水平显著上升。骨骼肌特异性敲除BRD4会诱发"快肌向慢肌"重塑，大幅提升线粒体氧化能力和产热激活，增加全身能量消耗以抵抗肥胖和胰岛素抵抗。机制上，BRD4定位结合快肌基因增强子区域，与MEF2及CHD4形成转录调控复合物共同维持快肌基因表达。使用BRD4小分子抑制剂JQ1治疗不仅显著降低脂肪含量、改善糖稳态，更重要的是有效保留肌肉质量，为克服GLP-1类药物伴随肌肉萎缩的副作用提供了"减脂保肌"的新策略。

应用：自闭症及其他神经发育障碍的治疗靶点

来源：Dynamic recruitment of CaMKII into SHANK3 phase-separated condensates tunes postsynaptic density remodeling during long-term potentiation.Nat Commun,2026 Apr 20

图源：10.1038/s41467-026-72234-w[41]

中国科学院深圳先进技术研究院张淑雯团队联合黄良宇团队在Nature Communications发表研究，通过液-液相分离概念揭示自闭症相关SHANK3蛋白调控突触可塑性的新机制。研究发现SHANK3通过内在无序区域IDR3（尤其是IDR3-3亚区）介导液相分离，全长SHANK3能形成动态凝聚体并强定位至树突棘，维持静息态中正常PSD体积和AMPAR表达。突触激活后，LTP关键激酶CaMKII被迅速招募到SHANK3相分离凝聚体中，该过程需要CaMKII自身磷酸化及SHANK3的IDR3-1亚区内RRK基序，进一步加速凝聚体融合与PSD重塑。与人类自闭症相关的SHANK3突变(InsG3680)导致部分IDR3及SAM结构域缺失，抑制液相分离功能，造成PSD重塑和AMPAR招募缺陷。该研究揭示了活动依赖性神经可塑性的全新分子机制，为自闭症及其他神经发育障碍的治疗靶点提供了新方向。

应用：类风湿性关节炎的潜在治疗靶点

来源：Toll-like receptor 8 is a therapeutic target in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheumatol,2026 Apr 13

图源：10.1002/art.70175[5]

清华大学尹航课题组联合协和医院、北京拓领博泰生物科技有限公司在风湿病学国际期刊Arthritis & Rheumatology发表研究，发现Toll样受体8（TLR8）是类风湿性关节炎（RA）的关键药物靶点。类风湿性关节炎是高发的慢性自身免疫疾病，2025年全球患病人数约4220万人，其中中国患者约620万，目前尚无根治手段。研究团队发现RA患者体内TLR8高表达且与病情呈正相关性，TLR8通过3条主要途径推动RA进展：刺激滑膜细胞异常增殖、促进内皮细胞形成新生血管、促使滑膜细胞和免疫细胞释放更多炎性因子。在临床前动物模型中，使用TLR8特异性抑制剂进行干预，关节炎临床评分和肿胀程度显著下降，关节病理损伤明显改善。基于该机理开发的TLR8特异性小分子抑制剂目前已进入II期临床阶段并取得优异疗效数据，为RA精准治疗提供了全新策略。

应用：治疗肥胖相关炎症性肠病（IBD）的潜在靶点

来源：Obesity impairs gut repair via AFABP-mediated iron overload in intestinal stem cells.Nat Metab,2026 Jan

图源：10.1038/s42255-025-01425-4[6]

四川大学华西医院陈海洋教授团队在Nature Metabolism发表研究，揭示了肥胖损害肠道修复的全新分子机制。研究发现，肥胖时脂肪细胞分泌的脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（AFABP/FABP4）会结合血浆转铁蛋白（Transferrin, TSF），干扰铁转运功能，导致血清非转铁蛋白结合铁（NTBI）升高，引发肠干细胞铁过载。铁过载抑制PPARα信号，导致损伤后过氧化物酶体功能下降，进一步扰乱Wnt/Notch分化相关信号平衡，最终阻断成熟上皮分化，拖慢肠道修复。研究团队通过Cre依赖AAV在脂肪组织中定点提高AFABP，直接在瘦鼠身上复现了相关表型，为"脂肪-肠道"器官间通讯提供了强有力的因果证据。相反，脂肪特异性敲除AFABP或使用小分子抑制剂BMS309403处理肥胖小鼠，肠道再生能力显著恢复。基于AFABP-Transferrin-铁-过氧化物酶体轴，使用铁螯合剂DFO或过氧化物酶体/PPAR激活剂（如非诺贝特、NaPB或吡格列酮），均可有效逆转肥胖小鼠的肠道修复缺陷，为治疗肥胖相关炎症性肠病（IBD）提供了极具潜力的可成药策略。

应用：肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）的潜在治疗靶点

来源：BDNF insufficiency exacerbates ALS progression.Cell Rep Med,2026 May 19

图源：10.1016/j.xcrm.2026.102758[7]

清华大学鲁白教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏青年研究员、北京大学第三医院樊东升教授作为共同通讯作者在Cell子刊Cell Reports Medicine发表研究，证实脑源性神经营养因子（BDNF）不足会加剧肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）的进展。研究发现，人类BDNF基因中常见的单核苷酸多态性rs6265导致Val66Met突变，降低BDNF分泌量，从而缩短ALS患者的生存期。利用ALS致病基因FUS R521C敲入小鼠模型进一步证明，BDNF半剂量不足会导致寿命缩短、运动功能障碍加速以及运动神经元死亡加剧。重要的是，使用激动性抗体激活BDNF受体TrkB，能够有效挽救ALS相关表型，在其他ALS小鼠模型中，TrkB激活抗体也显示出优于目前ALS治疗药物利鲁唑的治疗效果。该研究表明BDNF不足可能是ALS进展的关键促成因素，激活BDNF-TrkB通路代表了一种有前景的ALS治疗新策略。

应用：慢性气道疾病的潜在治疗靶点

来源：KCNJ2 is required for NLRP3 inflammasome activation that drives allergic airway inflammation and remodeling.Adv Sci (Weinh),2026 May

图源：10.1002/advs.202517666[8]

广州国家实验室与广州医科大学殷文广、冉丕鑫、李时悦团队在Advanced Science期刊发表研究，鉴定出慢性气道疾病新干预靶点KCNJ2，阐明了其驱动2型炎症反应与气道重塑的分子机制。2型炎症为慢性气道疾病一主要内型，约20%-40%慢阻肺患者、50%-70%哮喘患者与2型炎症有关。内向整流型钾离子通道作为钾离子通道家族中的主要类型，在稳定细胞膜电位中发挥主要作用。研究从临床患者数据与样本分析出发，结合动物模型、细胞、类器官培养等，发现了KCNJ2在慢性气道疾病发生中的作用，提出了"钾离子通道-炎症小体-警报素-2型炎症反应"信号轴调控模型，揭示了其在慢性气道炎症与结构重塑中的关键功能。机制上，KCNJ2通过调控细胞内外离子流动影响NLRP3炎症小体磷酸化促进其激活，诱导气道上皮释放"警报素"来驱动以嗜酸性粒细胞浸润为特征的2型炎症反应，导致气道黏液高分泌与组织重塑。进一步研究发现，靶向抑制KCNJ2能有效阻断上述信号轴，显著缓解2型炎症反应、黏液高分泌、气道重塑等肺部病理，显示出良好的疾病治疗潜力。该研究深化了对慢性气道疾病发病机制的理解，鉴定出2型炎症内型的新靶点与干预候选分子，为开发以离子通道KCNJ2及炎症小体NLRP3为靶点的治疗策略奠定了基础。

应用：TNF-α介导的炎症性疾病的潜在治疗靶点

来源：Deubiquitinating enzyme MINDY2 regulates TNF-α-induced cell death by targeting RIPK1.Cell Rep,2026 Mar 20

图源：10.1016/j.celrep.2026.117134[9]

福建医科大学李立胜团队和厦门大学林娟团队在Cell Reports发表研究，系统阐明了去泛素化酶MINDY2调控TNF-α诱导细胞死亡的分子机制。研究发现，MINDY2通过去除RIPK1的泛素化修饰，削弱TNFR1对RIPK1的募集，进而抑制复合物I信号通路及下游RIPK1依赖性凋亡与坏死性凋亡。机制研究表明，MINDY2结合RIPK1并通过其酶活性催化后者去泛素化，通过去除RIPK1 K612位点泛素化来抑制死亡结构域介导的TNFR1-RIPK1相互作用以及RIPK1的同源相互作用。动物实验表明，MINDY2缺失显著加重TNF-α诱导的全身炎症反应综合征，RIPK1激酶抑制剂Nec-1可有效逆转上述病理表型，提示MINDY2在体内通过抑制RIPK1依赖性细胞死亡发挥对过度炎症反应的保护作用。该研究不仅揭示了MINDY2作为RIPK1依赖性细胞死亡关键内源性检查点的新角色，完善了TNF-α信号通路的精细调控网络，也为TNF-α介导的炎症性疾病提供了潜在治疗靶点。

应用：癌症的潜在治疗靶点

来源：Targeting the noncanonical function of metabolic enzyme PHGDH in driving PD-L1 expression and cancer immune evasion.Cell Rep Med,2026 Apr 21

图源：10.1016/j.xcrm.2026.102704[10]

罗格斯大学癌症研究所冯朝晖教授团队与胡文蔚教授团队在Cell Reports Medicine发表研究，揭示了代谢酶PHGDH在肿瘤中的一项关键非经典功能：通过上调免疫检查点蛋白PD-L1的表达，促进肿瘤免疫逃逸，而且这一过程不依赖其酶活性。代谢重编程在肿瘤发生发展过程中发挥着至关重要的作用，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）作为丝氨酸合成通路的-首-个-限速酶，在多种癌症中高表达，并与不良预后密切相关。近年来研究发现许多代谢酶不仅具有传统的代谢功能，还具备独立于酶活性的"非经典功能"，但PHGDH在肿瘤免疫中的具体作用及其分子机制仍有待深入研究。研究人员通过基于LC-MS/MS的定量蛋白质组学分析，发现PD-L1是PHGDH敲除后显著下调。进一步通过Western blot和qPCR证实，在多种癌细胞中PHGDH敲除或敲低后均可显著降低PD-L1的mRNA和蛋白水平，且该调控不依赖PHGDH的酶活性。机制研究发现，PHGDH可直接结合到RAF1上并促进其活化，从而激活下游MEK/ERK通路上调PD-L1表达。体内实验显示，抗PD-1治疗在对照组中显著抑制肿瘤生长，而在PHGDH敲除组中的抑制效果明显减弱，提示PHGDH高表达的肿瘤更依赖PD-L1介导的免疫逃逸机制，从而对免疫治疗更为敏感。鉴于现有的PHGDH抑制剂主要抑制其酶活性而非降解PHGDH蛋白本身，将PHGDH抑制剂与抗PD-1治疗联合使用，可在PHGDH高表达肿瘤中产生更优的抗肿瘤效果。该研究不仅确立了PHGDH作为PD-L1重要调控因子的地位，也为理解其致癌机制提供了新的视角，提示其作为治疗靶点的潜在价值，为靶向PHGDH的新型治疗策略提供了理论依据。