【第86期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：TEAD4
应用：理解Hippo通路动态调控及相关疾病的研究与治疗
来源：VGLL4-driven TEAD4 multimerization orchestrates DNA binding and YAP recruitment.Nat Commun,2026 Apr 11

图源：10.1038/s41467-026-71766-5[3]

上海科技大学孙博与上海交通大学张雷/金蕴韵合作在Nature Communications发表了一篇研究，该研究在Hippo信号通路转录调控机制领域取得重要进展，首次在单分子水平动态解析了真核生物转录因子TEAD4与DNA相互作用的完整过程，揭示了VGLL4通过调控TEAD4多聚化状态精确平衡YAP招募的全新分子机制。Hippo通路是调控细胞生长增殖和组织稳态的核心保守信号通路，转录因子TEAD1-4是该通路下游关键效应分子，它们结合MCAT序列并与YAP/TAZ等辅因子协作调控基因表达，但TEAD4与DNA动态结合过程及辅因子调控机制尚不清晰。该研究结合荧光共聚焦与光镊技术，实时观测发现单体TEAD4虽能快速结合DNA，但解离速率也快，驻留时间短；而VGLL4能促进TEAD4形成多聚体，通过多位点相互作用稳定DNA结合，显著延长其在靶位点的驻留时间，提高序列特异性结合能力。该研究揭示Hippo通路内部存在基于辅因子相对丰度的精细调控开关：低VGLL4:TEAD4比例促进YAP招募，高比例则因饱和占据YAP结合位点而抑制招募。该发现深化了对转录因子作用机制的理解，为深入理解Hippo通路动态调控及其在发育与疾病中的作用提供了重要理论依据。

靶点：CD54/ICAM1
应用：宫颈癌治疗的潜在靶点
来源：Integrated multi-omics identifies a CD54+iCAF-ITGAL+ macrophage niche driving immunosuppression via CXCL8-PDL1 axis in cervical cancer.Mol Cancer,2025 Oct 21

图源：10.1186/s12943-025-02471-y[4]

研究团队在Molecular Cancer发表了一篇研究，该研究通过整合单细胞转录组和空间转录组多组学技术，在宫颈癌中发现一类高表达CD54的炎性癌症相关成纤维细胞（CD54⁺ iCAFs），该亚群丰度与宫颈癌患者不良预后呈正相关。研究证实，CD54⁺ iCAFs可通过直接细胞接触（CD54-ITGAL互作）和可溶性CCL2招募的双重机制，与ITGAL⁺巨噬细胞在肿瘤-基质界面形成特殊的免疫抑制生态位，促使巨噬细胞极化为免疫抑制性M2样表型，并诱导其自分泌CXCL8，进而上调巨噬细胞表面PD-L1表达，最终抑制CD8⁺效应T细胞的浸润和细胞毒功能，构成"成纤维细胞-巨噬细胞-T细胞"三级级联免疫逃逸轴。动物实验验证显示，联合使用CXCR1/2抑制剂Reparixin阻断 CXCL8信号与抗PD-L1免疫检查点抑制剂，可协同恢复CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能，显著抑制肿瘤生长，优于单药治疗效果。该研究阐明了宫颈癌中基质细胞与免疫细胞相互作用介导免疫逃逸的新型分子机制，为克服免疫治疗抵抗提供了潜在联合治疗靶点和新策略。

靶点：CD70
应用：多种实体瘤治疗的潜在靶点
来源：Sensitive CAR-T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors.Science,2026 Feb 26

图源：10.1126/science.adv7378[5]

哥伦比亚大学Michel Sadelain团队在Science发表了一篇研究，该研究针对实体瘤CAR-T治疗面临的靶点异质性难题，提出并验证了高灵敏度CAR-T设计策略可有效识别并清除CD70异质性表达的实体肿瘤。CD70作为肿瘤坏死因子超家族成员，在肾透明细胞癌、卵巢癌、胰腺癌等多种实体瘤中广泛高表达，而正常组织仅在活化免疫细胞中表达，是极具潜力的CAR-T靶点。但由于肿瘤细胞CD70表达存在高度异质性，常规检测容易将低表达细胞误判为阴性，导致常规CD70-CAR-T无法完全清除肿瘤。该研究发现，CD70低表达受到EZH2介导的H3K27me3表观遗传沉默调控，即使常规检测显示阴性的肿瘤细胞中仍存在极低水平的CD70蛋白表达。为此研究者设计了HLA非依赖性高灵敏度受体（CD70-HIT），通过共表达CD80和4-1BBL共刺激分子，赋予CAR-T识别极低水平抗原的能力。体内实验证实，这种高灵敏度CAR-T相比常规CAR-T可显著改善肿瘤清除效果，在多种实体瘤模型（肾透明细胞癌、卵巢癌、胰腺癌）中实现了完全持久的肿瘤根除，并且毒性可控，正常组织中CD70低表达活化免疫细胞并未引起明显毒性损伤。该研究揭示，表观遗传调控导致的异质性表达不影响高灵敏度CAR-T治疗，为多种实体瘤提供了潜在可行的CAR-T治疗策略。

靶点：LGR5
应用：多种癌症治疗的潜在靶点
来源：LGR5: from stem cell marker to therapeutic target.Trends Cancer,2026 Apr 06

图源：10.1016/j.trecan.2026.02.006[6]

UTHealth Houston及MD Anderson癌症中心团队在Trends in Cancer发表了一篇研究综述，该综述系统阐述了富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）如何从传统干细胞标志物转变为驱动肿瘤可塑性和治疗耐药性的关键调控节点，深入探讨了靶向LGR5的前沿治疗策略。LGR5作为A类GPCR，不仅是正常肠道干细胞和肿瘤干细胞的公认标志物，还具有多种核心生物学功能：核心功能是结合R-spondin配体增强Wnt/β-catenin信号传导，该通路在肿瘤发生中起关键作用；LGR5还能独立调控细胞黏附信号，维持干细胞稳态促进肿瘤细胞表型可塑性，使癌细胞能够在LGR5阳性和阴性状态之间可逆转换，从而导致治疗耐药。LGR5具有组成型快速内吞特性，这种特性使其成为抗体偶联药物（ADC）的理想靶点，药物可通过受体介导内吞进入癌细胞。目前靶向LGR5的在研疗法涵盖ADC、CAR-T、双特异性抗体等多种策略，其中最受关注的是Genmab以80亿美元收购获得的EGFR×LGR5双抗Petosemtamab，该药已获FDA突破性疗法认定，II期临床联合PD-1治疗头颈癌客观缓解率达60%，正在开展两项III期临床试验，预计2027年有望获批上市。该综述指出，LGR5已跃升为驱动实体瘤复发、转移及耐药的核心调控节点，被视为下一代抗癌疗法极具潜力的新型靶点。

靶点：TREM2
应用：脑卒中治疗的潜在靶点
来源：Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model

图源：10.1073/pnas.2523148123[7]

中国科学院深圳先进技术研究院祝心舟团队联合深圳理工大学Helmut Kettenmann/项贤媛团队在PNAS发表了一篇研究，该研究揭示了髓系细胞触发受体2（Trem2）在缺血性脑卒中后通过调控小胶质细胞介导神经炎症，进而加剧脑损伤的新机制，为理解卒中病理过程提供了重要新视角。以往AD研究证实Trem2具有促进小胶质细胞清除淀粉样斑块、保护神经元的积极作用，因此普遍认为其在缺血性脑卒中也发挥神经保护功能，但临床数据显示卒中患者外周血中可溶性Trem2水平升高与不良预后及高死亡率密切相关，提示动物模型结果与临床观察之间可能存在脱节。该研究发现，常用的脑中动脉栓塞（MCAO）卒中模型无法有效模拟人类卒中患者大脑及外周血中Trem2表达显著上调的病理特征，因此现有结论存在偏差；转而采用能够强烈诱导神经炎症的光化学栓塞（PT）模型，在此模型中Trem2表达显著上调，与卒中患者特征高度一致。研究通过基因敲除和重组蛋白干预实验证实，Trem2及其可溶形式均显著促进小胶质细胞介导的神经炎症反应，加剧梗死灶周围神经元死亡，导致神经功能受损加重，这一结论与临床数据高度吻合。通过整合转录组数据鉴定出糖蛋白Gpnmb为Trem2下游具有物种保守性的关键调控靶点，实验证实颅内注射可溶性Gpnmb可抵消Trem2敲除带来的神经保护效应。临床样本分析显示，卒中患者外周血可溶性Trem2和Gpnmb水平可有效预测疾病严重程度，展现出作为生物标志物的潜在应用价值。该研究强调在脑疾病研究中选择与临床高度契合动物模型的重要性，提示在不同疾病背景下Trem2功能存在差异，为卒中治疗提供了新的思路。

靶点：IFRD1
应用：再生障碍性肝病治疗的潜在靶点
来源：IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration.J Hepatol,2026 Mar 18

图源：10.1016/j.jhep.2026.03.012[8]

中国科学技术大学附属第一医院尹大龙/刘连新团队在Journal of Hepatology发表了一篇研究，该研究揭示了IFRD1是肝脏再生过程中关键的代谢-免疫调控因子，肝细胞来源的IFRD1通过稳定线粒体蛋白SLC25A5维持ATP生成，进而通过ATP依赖的染色质重塑促进趋化因子表达，驱动CCR2⁺单核细胞募集及GPNMB⁺修复性巨噬细胞扩增，最终重塑有利于再生的免疫微环境，促进肝脏修复与再生。肝脏具有强大再生能力，但在代谢相关脂肪性肝病、肝纤维化及终末期肝病背景下，肝脏再生能力常明显受损，严重影响患者预后；随着慢性肝病负担增加和供肝短缺，增强内源性肝再生能力成为肝病研究和临床转化重要方向。已有研究表明肝脏再生依赖肝细胞与巨噬细胞动态互作，但肝细胞如何通过代谢信号调控免疫募集的具体机制尚不清晰。该研究发现，IFRD1在肝切除后及急性肝损伤修复早期于肝细胞中迅速上调，而在急性肝衰竭、MASH、肝纤维化及终末期肝病患者肝组织中则显著下调。全身性和肝细胞特异性敲除实验证实，IFRD1缺失在多种肝损伤模型中均导致肝损伤加重、肝细胞增殖减弱和再生修复受阻；相反，肝细胞过表达IFRD1可明显减轻肝损伤并促进肝脏再生，证实其在肝修复过程中具有关键保护作用。机制研究表明，IFRD1不直接调控正常肝细胞增殖，而是通过重塑免疫微环境促进再生；它通过稳定线粒体蛋白SLC25A5维持脂肪酸β氧化和ATP生成，升高的ATP促进趋化因子相关基因染色质开放，增强CC/CXC趋化因子表达，从而驱动CCR2⁺单核细胞募集及GPNMB⁺修复性巨噬细胞扩增。在脂肪肝和纤维化合并再生障碍的小鼠模型中，过表达IFRD1可恢复肝细胞增殖能力，提示其有望成为慢性肝病再生障碍的重要干预靶点。该研究揭示了肝细胞代谢调控免疫微环境促进再生的新机制，为再生障碍性肝病治疗提供了新策略。