WHO拉响警报：汉坦病毒邮轮疫情升级，从血管渗漏到细胞因子风暴，这篇讲透

近日世界卫生组织多次通报，一艘4月1日从阿根廷出发的极地探险游轮上暴发了汉坦病毒感染疫情。 截至5月19日，累计发病约11例，死亡病例3例。此次邮轮聚集性疫情引发全球公共卫生领域高度关注，也再次敲响了对汉坦病毒防控与基础研究的警钟。

1. 什么是汉坦病毒？

汉坦病毒（Hantaviruses）属于布尼亚病毒目（Bunyavirales）中的汉坦病毒科（Hantaviridae），其病毒粒子结构具有独特的复杂性，由脂质包膜、表面糖蛋白刺突和内部的三段负义RNA基因组共同构成。这些组分协同作用，驱动病毒的整个生命周期，包括宿主识别、膜融合以及基因组复制。

图1. 汉坦病毒颗粒和基因的示意图 图片来源：PMID 31439149

经研究发现，可引起明确疾病的汉坦病毒有20多种，不同种病毒引起的临床表现差异显著。主要分为肾综合征出血热和汉坦病毒肺综合征 ^[1]。

疾病类型	肾综合征出血热 (HFRS)	汉坦病毒肺综合征 (HPS)
主要流行地区	中国、韩国、俄罗斯、欧洲等	美洲地区（如阿根廷、美国等）
主要病毒型	汉滩病毒、首尔病毒等	安第斯病毒、新诺柏病毒等
靶器官	肾脏	肺
主要临床特征	"三痛"（头痛、腰痛、眼眶痛）+"三红"（面颈胸潮红）+出血+肾损害。	发热、干咳→呼吸窘迫、肺水肿、休克
典型病程	发热期→低血压休克期→少尿期→多尿期→恢复期	急骤起病→快速呼吸衰竭
病死率	约 0.1% - 1%	高达 30% - 40%

2. 发病机制与免疫反应

➤发病机制

汉坦病毒（以HTNV、ANDV等致病型为代表）感染的核心病理事件是血管内皮屏障完整性丧失，导致血浆外渗、出血、休克。病毒本身不直接裂解内皮细胞，而是通过免疫介导的损伤引发功能失调。

发病机制是病毒通过吸入被感染鼠类排泄物污染的气溶胶进入人体，初始感染肺泡巨噬细胞与树突状细胞，随后病毒利用β3整合素（αVβ3）及DEC-205/DC-SIGN等受体，进入血管内皮细胞、巨噬细胞及肾小管上皮细胞进行高效复制。

值得注意的是，病毒在内皮细胞中呈现“潜伏性感染”特征，不直接引起细胞病变，内皮细胞感染汉坦病毒后，会分泌血管内皮生长因子（VEGF），该因子触发粘附连接中VE-钙粘蛋白的下调，从而破坏内皮细胞间的紧密连接，导致血管通透性增加 。同时，感染的内皮细胞还会产生促炎细胞因子和趋化因子，如IP-10和RANTES，并上调细胞表面粘附分子。随着病毒负荷升高，宿主免疫系统被过度激活，被吸引来的单核/巨噬细胞极化为促炎M1表型，大量释放TNF-α、IL-6、CXCL10等炎症因子，形成“细胞因子风暴”。且CD8+ T细胞在清除病毒感染内皮细胞的过程中造成内皮屏障的二次损伤，最终导致血管通透性显著增加、血浆外渗、休克、肾损伤及出血等严重临床后果 ^[2]。

图2. 先天性和适应性免疫系统的体液和细胞成分都可能导致血管渗漏。为了响应感染汉坦病毒的 EC，中性粒细胞释放炎症细胞因子，如 TNF-α，直接或间接增强血管通透性。 图片来源：PMID 35384417

该病理过程并非由病毒直接裂解细胞驱动，而是宿主免疫应答失控的结果，这也为靶向免疫调节（如恢复干扰素信号、抑制RIPK3或模拟天然宿主的炎症自限机制）提供了重要的干预切入点。

➤免疫反应--细胞因子风暴

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在汉坦病毒感染中，这场免疫系统的“风暴”并非由单一因子驱动，而是由多个关键分子和信号通路共同作用，加剧了血管渗漏、多器官衰竭等致命后果。细胞因子风暴的本质是促炎因子的过量产生。参与病毒免疫反应的核心细胞因子主要有以下类别：

• 白细胞介素（IL）家族：在重症及致死性HFRS病例中，研究者发现了特定的IL谱系变化。具体表现为IL-18水平显著上升，而IL-7水平则出现下降。另一个关键分子是IL-33，它在汉坦病毒感染中扮演着“细胞因子风暴启动器”的角色 ^[3]。
• 肿瘤坏死因子（TNF）：活化的中性粒细胞释放TNF-α，能够直接或通过介导其他炎症因子间接增强血管通透性，这是导致出血和休克的关键环节
• 趋化因子与生长因子：CCL-5（又称RANTES）和干细胞生长因子（SCGF）-b在致死病例中的水平也显著升高。
• 细胞因子并非凭空产生，它们的爆发式合成依赖于细胞内一系列信号通路的激活。如NF-κB通路、干扰素（IFN）信号通路、STING通路，VEGF信号通路。干预这些通路是控制细胞因子风暴的关键。汉坦病毒（Hantavirus）结构蛋白GP与NP是疫苗研发及免疫机制研究的核心靶点。

华美生物提供以下专业工具，助力病毒免疫学及治疗相关研究：

● 汉坦病毒检测试剂盒

● 汉坦病毒重组蛋白

TNF-a IL-6 L-7 IL-18 IL-33 CXCL10(IP-10) RANTES

汉坦病毒主要传播途径为经鼠类动物传播，主要包括以下3种方式：

01.呼吸道传播

吸入携带病毒鼠类的尿液、粪便、唾液污染后形成的气溶胶；

02.消化道传播

食用被带毒鼠类排泄物污染的食物、饮用水；

03.接触传播

被带毒鼠类咬伤、抓伤，或破损皮肤、黏膜直接、间接接触鼠类排泄物及污染物。

汉坦病毒感染一般不引起人与人之间传播，日常社交、公共场所普通接触不会造成病毒传播。

汉坦病毒感染在全球范围内呈现广泛的地理分布，全球每年估计约20万例感染病例。其流行病学特征受到气候、环境、社会发展、啮齿动物宿主生态以及人类行为等多种因素的影响[4]。在美洲，辛诺柏病毒（SNV）是引起HCPS的主要病原体，截至2020年1月，仅在加拿大就已确认143例实验室确诊病例。

在中国，主要宿主包括黑线姬鼠（Apodemus agrarius）和褐家鼠（Rattus norvegicus），通过对中国2005年至2098年数据的时空预测分析表明，由褐家鼠携带的病毒（Rattus）在未来将是最活跃的传播区域，其风险甚至超过黑线姬鼠主导的区域（Apodemus）^[5]。在欧洲，如波兰地区，汉坦病毒感染主要由普马拉（Puumala）和多布拉伐（Dobrava）血清型引起，而俄罗斯则在过去近20年间报告了超过13万例HFRS病例，其中98.4%发生在俄罗斯西部，且血清型的不同导致了显著的死亡率差异。

HFRS的临床表现多样，通常包括发热、肌痛、头痛、腰痛及消化道症状。由于病毒血症在发病早期即出现并可持续超过2周，病毒载量成为了早期诊断的重要指标。研究发现，病毒载量与白细胞、淋巴细胞及单核细胞计数呈正相关，而与血小板计数呈负相关 ^[6]。

除了直接检测病毒，血栓调节蛋白（TM）、浆BNP水平、降钙素原（PCT）、骨保护素（OPG）等多项生物标志物已被证实对判断疾病严重程度具有重要预测价值。此外，白细胞增多、血小板减少、蛋白尿、血尿、凝血功能异常以及电解质紊乱（如低钠、低钙）也是HFRS患者（包括儿童）的常见实验室特征。对于成人患者，低血压休克、肌红蛋白水平和中性粒细胞计数也被确认为预测危重风险的独立因素。目前，针对汉坦病毒感染仍缺乏特异性的病因疗法。动物模型研究为治疗提供了方向：一种针对汉坦病毒的中和单克隆抗体HCO2，在感染后第5天给药，也能减轻小鼠的体重减轻和肾髓质出血，但早期给药效果更佳。这提示免疫治疗的时机至关重要。

武汉华美生物聚焦于汉坦病毒感染的免疫病理学关键节点。我们致力于模拟天然宿主的炎症自限机制，从根源阻断‘细胞因子风暴’，为肾综合征出血热（HFRS）及汉坦病毒肺综合征（HPS）提供从标志物发现到抗体药物早期开发的全链条支持。

Q：汉坦病毒感染为什么会导致严重的血管渗漏甚至休克？

汉坦病毒感染引发的血管渗漏主要是宿主免疫应答失控而非病毒直接破坏细胞所致。病毒并不直接裂解内皮细胞，而是通过感染后激活的免疫系统，诱导细胞因子风暴、募集炎症细胞并破坏血管内皮细胞间的连接，最终导致血浆外渗、血压下降和休克。

Q：不同汉坦病毒引起的疾病类型和严重程度为什么差异很大？

不同病毒型别对靶器官的偏好不同，导致肾综合征出血热和汉坦病毒肺综合征两种截然不同的临床表现。汉坦病毒有20多种致病型，例如汉滩病毒主要攻击肾脏引发HFRS，而安第斯病毒则主要靶向肺部引发HPS；两者在病程进展、症状特征和病死率（HFRS约0.1-1% vs HPS高达30-40%）上差异显著。

Q：目前针对汉坦病毒有特-效治疗药物吗？

目前尚无特异性抗病毒疗法，免疫调节和早期中和抗体干预是重要的治疗方向。临床仍以支持治疗为主；但在动物模型中，中和单抗（如HCO2）在感染早期给药可减轻肾出血和体重下降，提示靶向免疫应答或抗体治疗具有潜在价值。

Q：如何准确早期诊断汉坦病毒感染？

早期诊断主要依靠病毒载量检测，结合多项血液和尿液生物标志物评估病情严重程度。发病早期病毒血症可持续超过2周，病毒载量与白细胞、淋巴细胞呈正相关，与血小板呈负相关；同时血栓调节蛋白、降钙素原、骨保护素等标志物可用于判断疾病危重风险。

Q：华美生物在汉坦病毒研究中能提供哪些关键工具？

华美生物可提供包括TNF-α、IL-6、IL-18、RANTES等关键细胞因子的ELISA检测试剂盒、汉坦病毒GP和N蛋白的重组蛋白（适用于疫苗及免疫机制研究），以及ADC药物开发所需的抗Payload抗体系列全套研究工具。