【第83期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：CD70          

应用：多种实体瘤的治疗          

来源：Sensitive CAR T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors.Science,2026 Feb 26

图源：10.1126/science.adv7378[1]

Science发表了一篇研究，针对CAR-T细胞治疗实体瘤缺乏有效靶点且CD70异质性表达导致治疗反应有限的问题，揭示CD70在多种实体瘤中虽存在异质性表达，但即使常规检测显示阴性的肿瘤细胞仍存在极低水平表达。研究发现EZH2介导的H3K27me3表观遗传沉默导致了这种低表达，而通过高灵敏度HLA非依赖性T细胞受体CD70-HIT，共表达CD80和4-1BBL，可有效清除常规CAR-T无法攻击的CD70异质性肿瘤。该策略在肾透明细胞癌、卵巢癌、胰腺癌模型中均实现完全肿瘤清除，且安全性良好，为多种实体瘤治疗提供了新的潜在策略。

靶点：TAFA4          

应用：为病毒感染的免疫干预提供了新靶点          

来源：Sensory neuron production of substance P and TAFA4 promotes disease tolerance during viral infection.Immunity,2026 Mar 10

图源：10.1016/j.immuni.2026.01.022[2]

Immunity发表了一篇研究，针对病毒感染过程中神经系统与免疫系统互作机制尚不明确的问题，发现1型单纯疱疹病毒（HSV-1）可直接激活感觉神经元，诱导P物质（SP）和TAFA4的产生，二者在皮肤和背根神经节（DRG）中发挥组织特异性免疫调节功能。在皮肤中，TRPV1+感觉神经元产生的SP通过MRGPRA1限制中性粒细胞过度浸润，减少髓过氧化物酶对适应性免疫的损伤，促进皮肤愈合；在DRG中，TAFA4通过IL-10通路促进病毒清除后炎症消退。该研究揭示了神经-免疫调控的组织特异性机制，为病毒感染的免疫干预提供了新靶点。

靶点：Mettl8          

应用：优化肿瘤免疫治疗          

来源：Targeting Mettl8-Tcf1 axis promotes CD8+ Tpex differentiation and antitumor immunity.J Exp Med,2026 May 

图源：10.1084/jem.20250424[3]

Journal of Experimental Medicine发表了一篇研究，针对肿瘤免疫治疗中CD8⁺ T细胞功能耗竭限制疗效，祖细胞耗竭T细胞（Tpex）命运调控机制尚不明确的问题，首次揭示RNA甲基转移酶Mettl8是调控Tpex细胞耗竭进程的关键分子。Mettl8通过双重机制维持Tpex细胞干性：一是甲基化修饰稳定Tcf7 mRNA，二是与Tcf1蛋白结合维持特定染色质环结构，抑制终末耗竭关键转录因子Tox表达。敲除或用小分子抑制剂银杏酸抑制Mettl8，可促进Tpex向效应态Int-Tex分化，增强效应分子产生，并与抗PD-1治疗产生显著协同抗肿瘤效应。该研究为优化肿瘤免疫治疗提供了新靶点和思路。

靶点：GPR68          

应用：外周动脉疾病（PAD）治疗的潜在靶点

来源：Endothelial GPR68 Is Essential for Arteriogenesis and Represents a Therapeutic Target in a Model of Peripheral Artery Disease.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 20

图源：10.1002/advs.202520244[4]

Advanced Science发表了一篇研究，针对外周动脉疾病（PAD）治疗中，内皮细胞感知血流剪切力启动血管重塑的关键机制尚不明确的问题，明确证实内皮细胞上G蛋白偶联受体GPR68在剪切力介导的侧支血管重塑中发挥不可或缺的驱动作用。GPR68通过上调单核/巨噬细胞趋化粘附相关基因表达，促进免疫细胞募集，从而启动血管重塑。使用GPR68特异性小分子激动剂Compound 71治疗后，可显著加速缺血后肢血流恢复，增加侧支血管生成，减少缺血肌肉损伤面积约70%。该研究阐明了GPR68作为内皮力学传感器的作用，为PAD的促血管生成治疗提供了全新的潜在药物靶点。

靶点：PDIA6          

应用：KRAS突变胰腺癌的免疫治疗的潜在靶点

来源：KRAS-driven protein disulfide isomerase family A member 6 expression suppresses PRKR-like endoplasmic reticulum kinase-mediated immunogenic cell death to desensitise pancreatic ductal adenocarcinoma to immune checkpoint blockers.Gut,2026 Feb 10

图源：10.1136/gutjnl-2025-335641[5]

Gut发表了一篇研究，针对胰腺癌免疫荒漠特征导致免疫检查点抑制剂疗效差的问题，揭示PDIA6蛋白通过抑制免疫原性细胞死亡驱动胰腺癌免疫逃逸的关键机制。KRASG12D突变通过YY1转录因子上调PDIA6表达，PDIA6特异性切割PERK蛋白二硫键，阻碍PERK二聚体形成和激活，从而抑制免疫原性细胞死亡，减少CD8+T细胞浸润，形成免疫荒漠微环境。使用PDIA6特异性抑制剂PACMA31可恢复PERK介导的免疫原性细胞死亡，重塑肿瘤微环境，增加CD8+T细胞浸润，并与免疫检查点抑制剂产生显著协同抗肿瘤效应，延长模型小鼠生存期。该研究为KRAS突变胰腺癌的免疫治疗提供了全新干预靶点。

靶点：METTL16          

应用：多发性骨髓瘤治疗的潜在靶点

来源：METTL16 enhances proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma by inhibiting eIF2α-PERK interaction and promoting PSMB5 translation.Oncogene,2026 Apr

图源：10.1038/s41388-026-03706-y[6]

同济大学附属东方医院施菊妹团队在Oncogene发表了一篇研究，针对多发性骨髓瘤中蛋白酶体抑制剂耐药不可避免，但具体分子机制仍不明确的问题，发现甲基转移酶METTL16在多发性骨髓瘤患者中高表达，尤其在1q21扩增高危亚群中表达更高，与不良预后相关。功能研究显示，METTL16上调促进细胞增殖，敲低或药理性抑制METTL16可增强骨髓瘤细胞对多种蛋白酶体抑制剂的敏感性，逆转耐药。机制上，METTL16通过不依赖m6A甲基转移酶活性的方式，与PERK结合并抑制eIF2α-PERK相互作用，降低eIF2α磷酸化，解除翻译抑制，促进PSMB5等关键蛋白翻译，从而帮助肿瘤细胞适应药物压力。该研究揭示了METTL16作为多发性骨髓瘤耐药调控节点，为克服蛋白酶体抑制剂耐药提供了新的潜在治疗靶点。

靶点：KGF/FGF7          

应用：急性肺损伤干细胞治疗的潜在靶点

来源：Mesenchymal stem cell-secreted KGF ameliorates acute lung injury via the Gab1/ERK/NF-κB signaling axis.Cell Mol Biol Lett,2025 Jul 10

图源：10.1186/s11658-025-00757-z[7]

中国医科大学团队在Cellular & Molecular Biology Letters发表了一篇研究，针对急性肺损伤中肺泡上皮钠通道功能失调导致肺水肿，现有治疗缺乏精准靶向策略的问题，明确了间充质干细胞分泌的角质形成细胞生长因子（KGF）是治疗急性肺损伤的关键旁分泌因子，阐明了其通过Gab1/ERK/NF-κB信号轴调控上皮钠通道表达与功能的分子机制。研究发现KGF可恢复Gab1和α/γ-ENaC蛋白表达，抑制ERK和NF-κB炎症通路激活，上调ENaC表达并恢复其通道功能，增强钠离子转运能力，有效清除肺泡水肿液。体内动物实验证实，间充质干细胞通过KGF可改善肺组织病理损伤，减轻炎症浸润和肺水肿，提升肺泡液清除能力，敲低KGF后治疗效果减弱，联合NF-κB抑制剂可部分恢复疗效。该研究为急性肺损伤的干细胞治疗提供了明确的分子机制和新的靶点。    

靶点：STING1          

应用：肿瘤免疫治疗          

来源：STING signaling modulation by COPII cargo recognition.Cell,2026 Mar 25

图源：10.1016/j.cell.2026.02.029[8]

美国西南医学中心闫楠团队在Cell发表了一篇研究，针对cGAS-STING通路激活过程中，STING从内质网转运至高尔基体这一关键步骤的分子机制尚不明确的问题，阐明了COPII囊泡中SEC24C特异性识别STING内质网输出基序并介导其转运的分子机制。研究发现STING通过保守的EEΦxΦ基序与SEC24C直接相互作用，这种相互作用较弱，需要STING结合cGAMP形成寡聚化后才能招募足够SEC24C完成转运。通过增强输出基序亲和力设计的"Super-ER-Exit"STING突变体，无需cGAMP结合即可自发转位激活，在肿瘤细胞中表达可诱导凋亡、抑制增殖，在荷瘤小鼠中显著抑制肿瘤生长并延长生存期。该研究阐明了STING内质网输出的分子机制，为调控STING信号转导及肿瘤免疫治疗提供了新策略，也为干预STING过度活化引起的自身免疫疾病提供了潜在靶点。

靶点：SCAMP2          

应用：脑肿瘤代谢的靶向治疗          

来源：Targeting SCAMP2 by a natural product auxarconjugatin B for glioblastoma therapy via restoring aspartate metabolic flux

图源[9]

中国医学科学院药物研究所胡友财、王金华团队与四川大学杜丹团队在Acta Pharmaceutica Sinica B发表了一篇研究，针对胶质母细胞瘤（GBM）传统治疗触及瓶颈，亟需寻找新治疗策略的问题，发现天然产物auxarconjugatin B（AUX-B）可共价靶向分泌载体膜蛋白2（SCAMP2），通过阻断天冬氨酸转运重编程代谢流，发挥强效抗GBM作用。研究证实SCAMP2是促进GBM增殖的关键癌基因，AUX-B通过共价修饰SCAMP2 Lys130位点诱导构象改变，破坏其与天冬氨酸转运体SLC1A3、SLC25A12的结合，全面抑制天冬氨酸转运进程，从而抑制肿瘤增殖。AUX-B可穿透血脑屏障，在体内外均展现强效抗GBM活性。该研究揭示了SCAMP2作为天冬氨酸代谢上游调控因子的新功能，为脑肿瘤代谢靶向治疗提供了天然产物候选分子和全新策略。

靶点：TOPK/PBK          

应用：肿瘤免疫治疗

来源：TOPK Suppresses the CD8+ T Cell Antitumor Immunity via Modulation of IRF5 Expression.Cancer Commun (Lond),2026 

图源：10.34133/cancomm.0021[10]

上海交通大学医学院郑颂国团队在Cancer Communications发表了一篇研究，针对黑色素瘤免疫检查点治疗仍存在耐药问题，如何进一步增强CD8+ T细胞抗肿瘤活性是当前研究重要方向的问题，发现TOPK高表达于肿瘤微环境中的CD8+ T细胞亚群，会抑制其细胞毒功能和细胞因子分泌。机制研究显示，TOPK通过抑制IRF5表达削弱CD8+ T细胞杀伤活性，敲除Topk基因可显著增强CD8+ T细胞效应功能，促进IFN-γ、TNF-α和GzmB等分子表达，有效抑制肿瘤生长。单细胞转录组证实TOPK缺失可促进CD8+ T细胞激活，减弱耗竭特征，增强肿瘤微环境免疫应答。TOPK抑制剂HI-TOPK-032与抗PD-1治疗联用可进一步增强抗肿瘤效果。该研究揭示了TOPK-IRF5轴调控CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的新机制，为开发新型联合免疫治疗策略提供了实验依据。