【第81期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：FGL1

应用：慢性肾病的潜在治疗靶点

来源：Hepatokine fibrinogen-like protein 1 drives liver-kidney crosstalk to promote renal fibrosis.Nat Commun,2026 Jan 09

图源：10.1038/s41467-025-68188-0[1]

中国药科大学刘群/齐炼文团队2026年1月在Nature Communications发表了一篇研究，关于肾纤维化中"肝-肾轴"调控机制。肾纤维化是慢性肾病的病理标志，虽然临床证据表明肝脏与肾脏病理存在功能交互，但介导肝-肾对话的分子介质尚未阐明。该研究结合转录组分析、蛋白组分析、功能遗传学和药物干预，发现肝因子FGL1是介导肝-肾信号交互的核心调控因子，FGL1通过与ALK5结合阻断其泛素化降解，从而增强TGF-β信号传导促进肾纤维化。研究还筛选得到对羟基苯甲醛和抗FGL1单克隆抗体两种靶向药物，可有效缓解肾纤维化。该发现为慢性肾病治疗提供了全新策略。

靶点：GPR37

应用：骨癌痛治疗极具潜力的新靶点

来源：GPR37 Activation Alleviates Bone Cancer Pain via the Inhibition of Osteoclastogenesis and Neuronal Hyperexcitability.Adv Sci (Weinh),2025 Apr

图源：10.1002/advs.202417367[2]

天津医科大学肿瘤医院王凯元/尹毅青团队与深圳大学罗裕辉团队合作在Advanced Science发表了一篇研究，关于骨癌痛治疗新靶点。骨转移是晚期恶性肿瘤常见并发症，60-84%患者会出现骨癌痛，但现有治疗效果有限且可能加速肿瘤进展。该研究发现GPR37激活通过双重机制发挥作用：在巨噬细胞中，GPR37激活促进IL-10释放，抑制破骨细胞生成从而减轻溶骨性骨破坏；在背根神经节神经元中，直接抑制神经元高兴奋性。动物实验证实，NPD1或青蒿琥酯激活GPR37可快速持续缓解骨癌痛。临床研究还发现骨转移患者血浆NPD1水平与疼痛强度呈负相关，可作为骨破坏程度的潜在标志物。该研究揭示GPR37是骨癌痛治疗极具潜力的新靶点。

靶点：LCN2

应用：肿瘤免疫治疗抵抗的潜在治疗靶点

来源：The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2.Nature,2026 Feb 18

图源：10.1038/s41586-026-10143-0[3]

美国纽约大学Thales Papagiannakopoulos团队与Shohei Koide团队合作在Nature发表了一篇研究，关于整合应激反应通过LCN2促进肿瘤免疫逃逸的机制。免疫检查点抑制剂虽改变了癌症治疗格局，但多种实体瘤仍存在原发性或获得性耐药，其机制与肿瘤微环境复杂的免疫抑制尚未阐明。该研究发现，肿瘤微环境中的整合应激反应核心转录因子ATF4通过诱导LCN2分泌，LCN2结合巨噬细胞表面受体SLC22A17，使其向免疫抑制表型极化，进而排斥T细胞浸润促进免疫逃逸。临床分析证实LCN2高表达与T细胞排斥、免疫治疗抵抗及不良预后显著相关。靶向LCN2的中和抗体在多种侵袭性实体瘤模型中展现显著抗肿瘤疗效，并能增敏PD-1阻断治疗。这项研究为免疫治疗抵抗的"冷肿瘤"提供了极具转化潜力的新治疗策略。

靶点：PDE4B

应用：急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的潜在治疗靶点

来源：Discovery of Peripherally Restricted Indazole-Based Phosphodiesterase 4B Inhibitors Targeting the C-Terminal Regulatory Helix for the Treatment of Acute Lung Injury.J Med Chem,2026 Mar 12

图源：10.1021/acs.jmedchem.5c03239[4]

中国药科大学王进欣教授团队在Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇研究，关于新型外周限制性PDE4B抑制剂及其抗急性肺损伤作用。针对PDE4抑制剂临床转化面临的中枢毒性和呕吐两大瓶颈，该研究创新性地提出"双策略"：通过靶向PDE4B的C端调节螺旋（CR3）闭合构象实现亚型选择性，同时基于药代动力学参数优化实现外周限制性。研究设计合成了36个吲唑类衍生物，最终获得候选化合物P32，对PDE4B具有纳摩尔级抑制活性（IC₅₀ = 3.4 nM），脑/血浆比仅为0.014，口服生物利用度高达89%。在比格犬呕吐模型中，6 mg/kg剂量未诱发呕吐，而阳性药1 mg/kg即可引起全部动物呕吐。在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，P32通过cAMP-Epac信号通路显著抑制促炎因子释放、减轻氧化应激和细胞凋亡，疗效优于地塞米松。该研究建立了PDE4B抑制剂设计新范式，为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征提供了极具前景的候选药物。

靶点：USP46

应用：糖尿病肾病潜在治疗靶点

来源：Acarbose ameliorates podocyte injury and glomerular lesions in diabetic nephropathy through USP46 activation.Sci Transl Med,2026 Mar 11

图源：10.1126/scitranslmed.ads4585[5]

东部战区总医院刘志红院士团队在Science Translational Medicine发表了一篇研究，关于糖尿病肾病足细胞保护的新机制。糖尿病肾病是全球慢性肾脏病的主要病因，足细胞损伤在其发生发展中起关键作用，但泛素-蛋白酶体系统关键成员及其调控机制尚缺乏系统研究。该研究发现去泛素化酶USP46主要表达于足细胞，其表达水平在糖尿病肾病患者中显著下降，与肾功能呈正相关。足细胞特异性敲除USP46小鼠会自发性出现蛋白尿和足突融合，高糖环境下病理表型更严重。机制研究表明，USP46通过去除TDP-43第97位赖氨酸K63连接型多聚泛素化链，维持其正常核定位，防止TDP-43胞质聚集。研究还发现经典降糖药阿卡波糖可高亲和力结合USP46并激活其活性，皮下给药时可不依赖降糖作用直接保护足细胞，显著减轻糖尿病小鼠肾小球硬化、降低蛋白尿。该研究揭示了糖尿病肾病足细胞损伤的新机制，并且验证了阿卡波糖的新用途，为糖尿病肾病治疗提供了极具前景的新药靶点和治疗策略。

靶点：TrxR1/TXNRD1应用：靶向铁死亡的肿瘤治疗

来源：Selenoprotein Thioredoxin Reduct-ase 1 Promotes Cancer Cells Ferroptosis by Suppressing GPX4 Expression.Cell Death Differ,2026 Feb 26

图源：10.1038/s41418-026-01691-z[6]

哈尔滨工业大学高明辉团队在Cell Death and Differentiation发表了一篇研究，关于铁死亡调控机制。谷胱甘肽系统与硫氧还蛋白系统是细胞两条核心抗氧化通路，GPX4作为GSH-GPx系统核心在铁死亡中起关键抑制作用，但Trx-TrxR系统在铁死亡中的调控机制尚未阐明。该研究颠覆传统认识，发现具有完整硒代半胱氨酸活性中心的TrxR1实际上是铁死亡的正向调节因子，而非抗氧化保护因子。机制上，TrxR1通过促进CRL4A^CRBN E3泛素连接酶介导KEAP1泛素化，增强KEAP1稳定性，从而促进NRF2泛素化降解，最终导致GPX4表达下调，增强肿瘤细胞铁死亡敏感性。临床研究显示TrxR1在多种肿瘤组织中表达上调，且与不良预后相关；沙利度胺（CRBN抑制剂）与铁死亡诱导剂联用可显著增强抗肿瘤疗效。该研究揭示了硫氧还蛋白系统与谷胱甘肽系统在铁死亡中的交互调控机制，为靶向铁死亡的肿瘤治疗提供了新的理论基础。

靶点：PAR2/F2RL1

应用：特应性皮炎的潜在治疗靶点

来源：Epidermal PAR2-TRPV3-IL-33 Signaling Promotes Mast Cell Recruitment and Sensory Nerve-Mast Cell Interactions in Atopic Dermatitis.Allergy,2026 Mar 08

图源：10.1111/all.70284[7]

北京脑科学与类脑研究所井淼团队联合北京大学第一医院皮肤科赵嘉惠团队在Allergy发表了一篇研究，揭示了特应性皮炎中表皮PAR2-TRPV3-IL-33信号轴调控皮肤神经免疫反应的具体机制。特应性皮炎是常见过敏性皮肤病，但其神经免疫调控机制尚未完全阐明。该研究首次发现特应性皮炎患者病变皮肤中肥大细胞数量和活性显著升高，角质形成细胞上的TRPV3是驱动肥大细胞招募的关键离子通道；机制上，PAR2作为TRPV3上游信号促进IL-33表达，IL-33通过其受体ST2剂量依赖性诱导肥大细胞迁移；此外，TRPV3-IL-33通路还可调控感觉神经元P物质表达，SP-NK1R信号介导肥大细胞依赖的血管通透性调节，形成完整致病循环。临床研究证实特应性皮炎患者血清IL-33显著高于健康对照，皮损神经周围存在肥大细胞聚集，验证了该通路在人类疾病中的相关性。该研究深化了对特应性皮炎发病机制的理解，为开发新型精准治疗药物提供了多个潜在靶点。

靶点：GIPC1

应用：扩张型心肌病的潜在治疗靶点

来源：GIPC1 governed ferroptosis by regulating DECR1-modulating lipid homeostasis during dilated cardiomyopathy (DCM).Cell Death Differ,2026 Mar 05

图源：10.1038/s41418-026-01679-9[8]

哈尔滨医科大学杨宝峰院士/刘宇教授课题组在Cell Death & Differentiation发表了一篇研究，揭示了扩张型心肌病中铁死亡调控新机制。扩张型心肌病以心室扩大和收缩功能障碍为主要特征，可导致心力衰竭、心律失常甚至猝死，铁死亡已被证实参与多种心脏疾病发生发展，但DCM中心肌细胞铁死亡的具体调控机制仍不明确。GIPC1是重要支架蛋白，通过PDZ结构域特异性结合靶蛋白，并招募肌球蛋白VI作为分子马达实现细胞内精准运输。该研究发现GIPC1通过PDZ结构域以16.3 nM亲和力结合DECR1，并以MYO6依赖方式将DECR1转运至线粒体；定位于线粒体的DECR1通过调控脂肪酸β氧化平衡、抑制多不饱和脂肪酸磷脂积累和脂质过氧化，维持细胞氧化还原稳态，从而抑制铁死亡发生。体内外实验证实，GIPC1缺失通过促进脂质过氧化和铁死亡加剧DCM小鼠心功能障碍，而过表达GIPC1则可抑制铁死亡并改善心脏功能。该研究揭示了GIPC1-DECR1轴在调控DCM铁死亡中的关键作用，为DCM治疗提供了新的研究思路和靶点策略。

靶点：CXCR2

应用：前列腺癌的潜在治疗靶点

来源：Targeting CXCR2 in prostate cancer cells can block CD47-SIRPα interaction and reverse M2 macrophage polarization in the TME.Mol Cancer,2025 Oct 30

图源：10.1186/s12943-025-02436-1[9]

汉恒生物近期发表了一篇研究，介绍了广州医科大学第一附属医院曾国华教授团队在Molecular Cancer发表的关于神经内分泌前列腺癌免疫逃逸机制的研究。NEPC具有显著的免疫逃逸特征，现有免疫检查点抑制剂疗效有限，IL-8/CXCR2通路被认为是潜在关键节点，但其调控肿瘤免疫逃逸的具体机制尚未阐明。该研究首次揭示IL-8/CXCR2通路可通过代谢重编程提升乙酰辅酶A水平，进而促进p65在K310位点乙酰化，从而转录上调CD47表达；同时诱导肿瘤细胞分泌棕榈酸，ZDHHC2介导CD47棕榈酰化修饰增强其细胞膜定位，最终强化CD47-SIRPα相互作用，增强肿瘤细胞对巨噬细胞吞噬的抵抗。此外，该通路还通过CD36介导促进巨噬细胞摄取多不饱和脂肪酸，诱导其向免疫抑制性M2表型极化。体内实验证实，CXCR2抑制剂可显著抑制肿瘤生长，逆转M2极化并恢复巨噬细胞吞噬功能。该研究揭示了CXCR2在前列腺癌免疫逃逸中的核心作用，为克服免疫治疗耐药提供了新的潜在治疗策略。