【第77期】前沿靶点速递:每周医学研究精选

靶点：ADAM12

应用：结直肠癌的潜在治疗靶点

来源：Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity.Cancer Cell,2026 Feb 09

图源：10.1016/j.ccell.2025.12.018[3]

北大BIOPIC张泽民、席建忠团队联合构建结直肠癌患者原代成纤维细胞库，整合计算预测与CRISPRi/a Perturb-seq功能筛选，锁定CAFs关键检查点ADAM12。敲除或抑制ADAM12可阻断TGFβ信号、激活I型干扰素反应，使促瘤肌成纤维细胞转为抗瘤表型，疏松基质并增强CD8⁺T细胞浸润，在B16、MC38、KPC、LLC模型中显著抑瘤，且与PD-L1阻断协同克服“冷肿瘤”耐药。公共数据亦证实ADAM12高表达与低免疫浸润及不良预后正相关，为安全精准的微环境靶向免疫联合治疗提供新策略。

靶点：RAD21L1

应用：非梗阻性无精子症的治疗

来源：RAD21L1 Is Sufficient and Effective for Reprogramming Human Sertoli Cells to Phenotypic Spermatogonial Stem Cells Through DNA Methylation and Essential for Male Fertility.Adv Sci (Weinh),2025 Dec

图源：10.1002/advs.202417491[4]

海南医科大学何祖平团队发现，单基因RAD21L1可通过上调DNMT1介导DNA甲基化，将人支持细胞高效、安全地重编程为具有减数分裂潜能的精原干细胞，效率优于传统DAZ三基因方案；且在1455例非梗阻性无精子症（NOA）患者中，RAD21L1罕见突变占比2.8%，显著增加生精失败风险。研究揭示了一条从体细胞获取男性配子的新途径，为NOA患者提供无需自身精子即可产生遗传学后代的可能，并确立RAD21L1作为不育遗传诊断和再生干预的双重新靶点。

靶点：KLHL6

应用：T细胞耗竭的治疗

来源：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction.Nature,2026 Jan 14

图源：10.1038/s41586-025-09926-8[5]

中国医学科学院李贵登与Fred Hutchinson中心Philip Greenberg团队合作，在Nature报道E3泛素连接酶KLHL6是CD8⁺T细胞耗竭与线粒体损伤的双重负向调控因子：KLHL6催化TOX降解抑制终末耗竭，并通过PGAM5-Drp1轴阻止过度线粒体分裂；慢性TCR信号经FOXO1下调KLHL6，导致功能丧失。过继T细胞中增强KLHL6表达可显著提升抗肿瘤及抗病毒效力，为突破CAR-T/TCR-T耗竭瓶颈提供可临床转化的多功能新靶点。

靶点：MAT2A

应用：糖尿病伤口愈合的治疗

来源：A biomimetic senotherapy replenishing MAT2A promotes wound regeneration in preclinical models.Nat Commun,2025 Nov 26

图源：10.1038/s41467-025-65659-2[6]

中山大学唐冰等团队在Nature Communications发现：糖尿病伤口周细胞中蛋氨酸腺苷转移酶MAT2A下调→通过OTUB1-HMGCS1-CoQ轴破坏线粒体稳态→诱导衰老并分泌SASP因子、向巨噬细胞转移线粒体→驱动M1极化与慢性炎症。团队构建周细胞膜包裹的MAT2A自扩增RNA纳米颗粒，可恢复CoQ合成、逆转衰老、减少促炎巨噬浸润，显著加速糖尿病小鼠创面愈合且安全，为慢性炎症相关损伤提供可转化“代谢-衰老-免疫”干预新策略。

靶点：TRPM4

应用：治疗包括神经源性肠功能障碍等多种病因引起的便秘

来源：Noncanonical calcium-independent TRPM4 activation governs intestinal fluid homeostasis.Nat Commun,2026 Jan 08

图源：10.1038/s41467-025-68014-7[7]

中美团队发现，60年经典泻药比沙可啶的活性代谢物去乙酰比沙可啶（DAB）通过靶向肠上皮TRPM4通道的全新非钙依赖口袋，选择性激活钠内流→钙通道-NCX-钙内流→ANO1氯通道→水分泌通路，像“总阀门”一样调节肠道水分。基因敲除TRPM4后DAB完全失效，证实其必需地位；该口袋与心脏等组织钙结合位点分离，为设计精准激活或抑制TRPM4的便秘/腹泻新药奠定基础，并提示TRPM4在心血管等系统具更广药物开发潜力。

靶点：ACLY、ACSS2

应用：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及肝纤维化的治疗

来源：Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185

reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH.Cell Metab,2026 Jan 06

图源：10.1016/j.cmet.2025.11.015[8]

《细胞-代谢》新研究指出，MASH患者肝内乙酰辅酶A生成酶ACLY与ACSS2表达升高，驱动脂肪新生和胆固醇合成，进而活化肝星状细胞（HSCs）促纤维化。双重抑制剂EVT0185可同时阻断ACLY/ACSS2，抑制乙酸-ACSS2-胆固醇通路，在体外和人肝切片中减少脂滴沉积，阻断TGF-β1诱导的HSC活化，并在动物模型中显著减轻脂肪变性、胰岛素抵抗及肝纤维化。空间转录组与单细胞测序证实其主要通过ACSS2调控乙酸盐代谢和胆固醇合成，为MASH和纤维化治疗提供“双靶点、双代谢”新策略。