国际罕见病日，并不罕见的罕见病

1. 什么是罕见病？

罕见病，又被称为“孤儿病”，指发病率极低的疾病。然而，对于罕见病的具体界定标准，在不同国家和地区存在一定的差异。在美国，罕见病是指患病人数少于20万，或者发病率低于1/1500的疾病；欧盟则将发病率不超过5/10000的疾病定义为罕见病；在日本，患病人数少于5万，或者发病率低于1/2500的疾病被认定为罕见病。在中国，目前尚未有统一的官方定义，通常参考世界卫生组织（WHO）的标准，即患病人数占总人口的0.65‰ - 1‰之间的疾病被归为罕见病。

2. 罕见病的发病原因

罕见病的发病原因，主要可以归结为遗传因素和环境因素两大类。约80%的罕见病是由遗传因素导致的，这些疾病通过常染色体显性、隐性或X连锁遗传等方式传递，主要是由基因突变引起的，可能涉及单个或多个基因。此外，环境因素也不容忽视，例如化学物质、辐射、病毒感染等都可能诱发基因突变，从而导致罕见病的发生。孕期母亲的生活习惯、饮食以及接触的有害物质等，也可能增加胎儿患罕见病的风险。

3. 罕见病的特点

罕见病具有发病率低、病情严重、诊断困难和治疗手段有限的特点。因其发病率低，临床医生对这些疾病的认识往往不足。大多数罕见病在儿童时期发病，并且呈进行性发展，会对患者的身体机能造成严重损害，甚至危及生命。由于罕见病的复杂性，诊断过程通常漫长且艰难，患者往往需要辗转多家医院才能确诊，这很容易延误治疗时机。目前，罕见病的有效治疗方法相对有限，许多患者面临无药可医的困境，而部分治疗药物价格昂贵，给患者家庭带来了沉重的经济负担。

4. 罕见病的分类方式

4.1 按系统器官分类

• 神经系统罕见病：亨廷顿舞蹈症、脊髓性肌萎缩症、遗传性痉挛性截瘫、结节性硬化症、神经纤维瘤病等。
• 血液系统罕见病：地中海贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、戈谢病、遗传性球形红细胞增多症、血小板无力症等。
• 内分泌系统罕见病：先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减退症、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、1型糖尿病等。
• 免疫系统罕见病：原发性免疫缺陷病、重症联合免疫缺陷病、自身免疫性淋巴增殖综合征、自身免疫性淋巴增殖综合征、自身炎症性疾病、普通变异型免疫缺陷病等。

4.2 按遗传方式分类

• 常染色体显性遗传罕见病：马凡综合征、神经纤维瘤病、家族性高胆固醇血症、多囊肾病、成骨不全症等。
• 常染色体隐性遗传罕见病：囊性纤维化、苯_丙_酮_尿_症、脆性X综合征、肌营养不良症、泰-萨病等。
• X连锁遗传罕见病：血友病A、红绿色盲、脆性X综合征、G6PD缺乏症、Duchenne型肌营养不良症等。

4.3 按发病机制分类

• 单基因罕见病：镰状细胞贫血、地中海贫血、肌营养不良症、囊性纤维化、马凡综合征等。
• 多基因罕见病：先天性心脏病、多囊肾病、青少年特发性脊柱侧弯等。
• 染色体异常罕见病：唐氏综合征、脆性X综合征、特纳综合征、克氏综合征、5p缺失综合征等。

5. 罕见病药物研发进展

近年来，随着对罕见病研究的深入以及技术的不断进步，罕见病药物研发取得了显著进展，越来越多的新药进入临床试验阶段，部分已成功获批上市，为罕见病患者带来了希望。以下为部分罕见病药物靶点及相关研究进展：

• TFPI：辉瑞创新药物HYMPAVZI™已获FDA批准，用于规律性治疗不伴凝血因子抑制物的血友病A（先天性凝血VIII因子缺乏症）或血友病B（先天性凝血IX因子缺乏症）的12岁以上患者，以减少出血的发作。HYMPAVZI是美国获批用于治疗血友病A及血友病B的抗组织因子途径抑制剂，也是美国通过预充自动注射笔给药的血友病创新疗法。
• TNFRSF13C：与多种自身免疫性疾病及淋巴系统疾病相关。目前针对此靶点的药物研发多处于临床前研究阶段，主要聚焦于通过调节该受体的活性，来调控B细胞的活化与分化，从而改善疾病症状。在研适应症包括有温热型自身免疫性溶血性贫血、弥漫性硬皮病、原发性干燥综合征、边缘区B细胞淋巴瘤等。
• CD40LG：在一些罕见的免疫缺陷病和自身免疫性疾病中，CD40LG起着关键作用。目前有部分针对CD40LG的单克隆抗体药物处于早期临床试验阶段，旨在通过阻断CD40LG与CD40的结合，调节免疫细胞的功能，恢复正常的免疫平衡。
• TTR：在转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）这一罕见病中，TTR是关键靶点。目前已有多款药物获批上市，如辉瑞的tafamidis，通过稳定TTR的结构，阻止其错误折叠和聚集，从而延缓疾病进展。此外，还有一些在研药物，如ASO和siRNA类药物，旨在从基因层面降低TTR的表达，为ATTR患者提供更多治疗选择。
• CSF2：在调节免疫细胞的增殖、分化和功能方面发挥重要作用。针对CSF2靶点的药物研发主要针对一些罕见的免疫缺陷病和自身免疫性疾病。目前有部分小分子抑制剂和单克隆抗体处于临床前研究或早期临床试验阶段，通过抑制CSF2的信号传导，调节免疫细胞的活性，改善疾病症状。
• MAPT：在一些神经退行性罕见病，如额颞叶痴呆等疾病中，异常的MAPT蛋白聚集是重要的病理特征。目前针对MAPT靶点的药物研发主要集中在抑制tau蛋白的聚集、促进其降解以及调节其磷酸化水平等方面。一些小分子化合物和抗体药物处于临床前研究和早期临床试验阶段。
• IL13：在多种自身免疫性和过敏性罕见病中发挥关键作用。已有针对IL13的单克隆抗体药物获批用于治疗哮喘等疾病，在罕见病领域，针对嗜酸性粒细胞性食管炎等罕见病的相关研究也在进行中。部分药物处于临床试验阶段，通过阻断IL13的信号通路，减轻炎症反应，改善患者症状，有望为相关罕见病患者带来新的治疗希望。
• CD47：在多种血液系统罕见病和实体瘤中表达异常，其与信号调节蛋白α（SIRPα）结合后，可发出“别吃我”信号，帮助肿瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬。针对CD47靶点的药物研发主要集中在开发阻断CD47 - SIRPα相互作用的抗体或小分子抑制剂。在罕见病方面，部分药物在骨髓增生异常综合征等血液系统疾病中开展临床试验，初步显示出一定的治疗潜力。
• SEMA4D：参与细胞间通讯、免疫调节和血管生成等过程。在罕见病药物研发中，针对SEMA4D靶点的研究主要集中在自身免疫性疾病和神经退行性疾病领域。目前处于临床前研究阶段，通过调节SEMA4D的信号传导，探索改善疾病进程的可能性。
• BTLA：一种重要的免疫调节分子，在自身免疫性疾病和免疫缺陷病等罕见病中具有潜在的治疗靶点价值。目前针对BTLA的药物研发处于早期阶段，主要是研究其在免疫调节网络中的作用机制，以及开发能够调节BTLA活性的生物制剂或小分子化合物，为后续的临床试验奠定基础。