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CCR6：“专一性”趋化因子受体，炎症性和消化系统肿瘤药物研究的潜力靶标！
人阅读 发布时间：2024-02-27 17:14
2024年1月3日，一篇综述“Research progress on the role of tumor-associated macrophages in tumor development and their use as molecular targets”详细阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进程中的重要性 [1]。其中，CCR6-CCL20轴对TAMs和Treg的招募和极化有着显著影响。例如，在结肠癌中，TAMs分泌的CCL20招募CCR6+的Treg细胞，形成免疫抑制的微环境，促进肿瘤的发展。CCR6是一种G蛋白偶联趋化因子受体，与CCL20紧密结合形成一对具有高度亲和力和“专一性”的趋化因子受配体。大量研究表明，CCR6与多种炎症性疾病相关，并且在多种消化系统肿瘤的发生与发展中发挥重要作用。CCR6作为一种独特的趋化因子受体，有望为未来的靶向药物研发提供新的策略。今天，让我们深入了解这个“专一性”趋化因子受体CCR6！
1. 什么是趋化因子家族？
趋化因子家族是一组具有多种生物学功能的小分子活性蛋白，能够被多种细胞分泌，其主要功能是引导细胞移动。人体内已发现50余种趋化因子，分为四个亚型：C（XCL1-XCL2）、CC（CCL1-CCL28）、CXC（CXCL1-CXCL17）和CX3C（CX3C1）。这些趋化因子通过特定的受体（G蛋白偶联七次跨膜受体）与细胞表面结合，引导细胞迁移到生物体内特定的位置。趋化因子受体分为四个亚家族：CXC类受体（CXCR1-CXCR7）、CC类受体（CCR1-CCR10）、XC类受体（XCR1）和CX3C类受体(CX3CR1)。趋化因子和受体往往是一对多或多对一结合关系，即一个趋化因子可以与多个受体结合，一个受体也可以与多个趋化因子结合。然而，人体内存在6种匹配的趋化因子和趋化因子受体，分别为CCL20-CCR6，CCL25-CCR9，CXCL16-CXCR6，CX3CL1-CX3CR1和CXCL12-CXCR4，CXCL13-CXCR5 [1-5]。
2. 什么是CCR6？
2.1 CCR6的结构
CC基序趋化因子受体6（CC motif chemokine receptor 6，CCR6）是一种跨膜G蛋白偶联受体。人类CCR6基因位于染色体6q27，而许多CCR基因位于染色体3p。CCR6具有G蛋白偶联趋化因子受体所具有的氨基酸残基和序列基序特征，其中包括酸性N末端区域中潜在的两个N连接糖基化位点，以及其它两个分别位于细胞外第一和第三个环上的糖基化位点。此外，CCR6的一级结构包括四个高度保守的半胱氨酸残基（两个形成二硫桥，另外两个未形成二硫键）。由于趋化因子受体结构的复杂性，CCR6趋化因子受体的三维空间结构尚未确定，目前仅趋化因子受体CXCR1和CXCR4的高级结构被鉴定。因此，对于趋化因子受体CCR6的结构还有待进一步的探究和认识（图1）[6-9]。
2.2 CCR6的表达和功能
CCR6在淋巴和非淋巴组织中均有表达，其中在脾、淋巴结、阑尾、胰腺中尤为显著，而在胸腺、结肠、小肠、胎儿肝脏和睾丸中较少。此外，CCR6还表达于各种白细胞亚群，包括未成熟树突状细胞（iDC）B细胞、T细胞（促炎Th17细胞，调节性Treg细胞）、NK细胞和中性粒细胞。大量研究揭示，CCR6异常表达与多种疾病相关，包括炎症性肠病、牛皮癣、类风湿关节炎和多发性硬化症，且表达情况与疾病严重程度之间存在很强的相关性。此外，与其它的趋化因受体不同的是，它只与配体CCL20相结合，构成了CCR6/CCL20。近期的研究发现CCR6/CCL20在多种人类肿瘤细胞中高表达，并且与肿瘤的侵袭转移密切相关 [6-9]。
图1. CCR6拓扑结构图 [9]
3. 什么是CCR6的配体？
CC基序趋化因子配体20（CCL20）是已知能与CCR6结合并促使CCR6细胞迁移的配体，具备高亲和力和专一性。CCL20又称巨噬细胞炎症蛋白3a（MIP-3a）或肝脏活化调节因子（LARC），主要由上皮细胞产生，其表达水平在炎症条件下显著增加。CCL20可以受多种细胞因子调控，研究表明IL-1a、IL-1β、IL-17、IL-21、TNF-a、IFN-y等可以诱导CCL20的表达，而IL-10可以下调CCL20的表达。虽然CCL20仍然是CCR6已知的趋化因子配体，然而有研究正在探索其新配体，如人类B-防御素1（HBD-1）和2（HBD-2） [10-12]。
趋化因子通过与趋化因子受体相互结合发挥作用，从而实现各类细胞在系统和组织器官之间的迁移，维护机体的稳态。研究表明，CCL20的N末端是CCR6激活的关键触发位点。CCL20的N末端通过氢键和盐桥与CCR6的ECL2和R421.28侧链相互作用，从而直接将CCL20的N端与CCR6的7次跨膜区结合，这对CCR6的激活至关重要。CCR6/CCL20结合时，其激活的信号非常复杂，目前普遍的解释是Ca2+、P13K/Akt等第二信使被激活，从而激活下游蛋白激酶，引起级联反应，从而促进表达相应趋化因子的细胞发生转移 [13-14]。
4. CCR6相关的信号调控机制
4.1 CCR6促肿瘤微环境T细胞迁移机制
通过建立小鼠结肠癌皮下移植瘤模型的研究发现，在肿瘤组织中有大量表达趋化因子受体CCR6的调节性T细胞浸润。体内外实验表明，小鼠CMT93结肠癌细胞和肿瘤相关巨细胞都分泌CCR6的配体CCL20。在皮下移植瘤的肿瘤微环境中注射重组CCL20能招募大量调节性T细胞，并显著促进肿瘤的发展。最后，使用CD11b-DTR全身选择性敲除巨噬细胞的小鼠模型显示，皮下移植瘤后肿瘤微环境中趋化因子CCL20分泌减少，阻止了调节性T细胞在肿瘤微环境的迁移。总之，小鼠结肠癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞通过分泌趋化因子CCL20招募CCR6表达的调节性T细胞，并促进肿瘤的生长。这一发现为未来肿瘤免疫疗法提供了潜在的治疗靶点 [15]。
4.2 CCR6促肿瘤血管形成机制
研究人员利用慢病毒转染技术构建了CCR6敲低和过表达的结肠直肠癌细胞系，相关实验揭示CCR6敲低抑制了血管生成，而CCR6过表达增强了肿瘤血管生成能力。加入重组人CCL20（rhCCL20）增强了对血管生成的促进作用，该效果可被针对hCCL20和CCR6的抗体阻断，表明CCR6促进血管生成依赖于CCL20的分泌。进一步的分子机制研究表明，VEGF-A，angiopoietin-l，angiopoietin-2和MMP9表达上调，其中VEGF-A表达上调最为显著，提示VEGF-A可能是介导CCR6促进肿瘤血管生成的关键分子。采用ERK和PI3K通路的抑制剂（LY294002）处理肿瘤细胞后，VEGFA表达下调，暗示PI3K/AKT通路参与了CCR6介导的血管生成（图2）[16]。
图2. CCR6促肿瘤血管形成机制 [16]
5. CCR6与疾病相关研究
近年来，国内外对CCR6的功能及其在生物体内的作用进行了广泛研究。研究集中在趋化因子受体CCR6以及其配体CCL20（CCR6/CCL20）的相互作用上。这种相互作用在控制炎性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤（尤其是消化系统肿瘤）等疾病过程中扮演着关键角色。这为研究者更好地理解和干预与疾病相关的肿瘤、免疫和炎症过程提供了重要线索。
5.1 CCR6/CCL20和炎症性疾病研究
CCR6/CCL20在炎症性疾病中扮演着关键角色，参与组织破坏并影响疾病严重程度 [9]。在肠道炎症疾病中，CCR6信号可调节巨噬细胞和树突状细胞，影响组织损伤和炎症反应。CCR6缺失可能有助于对抗腹膜炎，减轻细菌感染引起的炎性反应 [9]。此外，CCR6/CCL20信号也在慢性气道炎症中扮演关键作用，影响免疫细胞在炎症部位的聚集 [17]。另外，有研究指出CCR6/CCL20在动脉粥样硬化中具有重要影响，特别是在单核细胞的趋化方面 [18]。CCR6-/-小鼠的实验显示了轻微的动脉粥样硬化受损，暗示CCR6和CCL20或许参与了血管壁的自我调节循环 [18]。除了单核细胞外，其它CCR6+白细胞亚群可能也在动脉粥样硬化的进展中扮演重要角色，其确切作用尚需进一步研究探讨 [19]。
5.2 CCR6/CCL20和自身免疫疾病研究
研究表明，CCR6-/-小鼠在皮肤接触性超敏反应方面表现更为严重，而在退发型超敏反应、急性移植物抗宿主疾病和气道变应性炎症方面表现减轻。此外，在系统性硬化病、HIV、银屑病皮炎等疾病中发现了CCR6的相关性。实验中观察到CCR6和CCL20在病变组织中上调，并与免疫细胞的聚集相关。另一方面，在自身免疫性肝炎和气道变应性炎症模型中，CCR6/CCL20信号可能影响T细胞的迁移和活化。总体而言，CCR6/CCL20通过调节免疫细胞在病变部位的聚集，参与调节免疫应答。尽管如此，其具体作用机制仍未完全阐明 [10, 20-21]。
5.3 CCR6/CCL20和肿瘤研究
CCR6/CCL20的表达已在多种癌症中被发现，主要与结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌和食管癌等消化系统癌症有关 [22-31]。这些研究主要聚焦于CCR6/CCL20相互作用在促进肿瘤细胞迁移、增殖以及影响肿瘤免疫逃逸等方面。例如，有研究发现在原发性肿瘤标本中，CCR6在远处转移组中显著升高，暗示着可能存在远处异时性转移，然而在肝肺器官的特异性转移中并未发现明显差异 [27]。其它研究表明CCR6/CCL20信号可能通过促进Th9细胞迁移进而增加肿瘤细胞的扩散，而抗CCL20的抑制作用能够减少Th9细胞的趋化能力 [25]。除此之外，CCR6/CCL20相互作用还涉及肿瘤免疫逃逸，其中一些实验研究发现在肿瘤患者中特定类型的Th17细胞增加，这些细胞可能与TGF-β的调控有关 [31]。目前CCR6/CCL20在消化系肿瘤的研究还比较浅显，进一步探讨其在消化系统肿瘤的发生、发展的作用机理，将为相关药物研究带来新策略。
6. CCR6的临床药物研究前景
目前已有两种与CCR6相关的药物，分别是PF-07054894和HG-1112。来自Pfizer Inc.的PF-07054894是一种CCR6拮抗剂，可通过阻断CCR6与其配体的结合，抑制CCR6介导的炎症反应，目前正在溃疡性结肠炎的临床前期试验中。另一种药物HG-1112是一种CCR6和TRPV1的双重调节剂，具有抗炎和镇痛作用，但其在研适应症尚未公开。PF-07054894和HG-1112均为小分子化药物，具有较好的生物利用度和组织渗透性。现在已开发出很多趋化因子受体的小分子抑制剂并应用在临床I到II期的研究中，最为著名的就是CXCR4的小分子化合物针对艾滋病的研究，最近这种小分子抑制剂也在肿瘤转移的临床研究中进行开发。期待CCR6也像CXCR4一样开发出特异性很强的小分子化合物，为炎症性、消化系统疾病、自身免疫性疾病、肿瘤领域带来新的研究方向。
为鼎力协助各药企针对CCR6在炎症性、消化系统疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病在临床中的研究，华美CUSABIO推出CCR6活性蛋白（CSB-MP004845HU）和抗体（CSB-RA004845MA1HU）产品，助力您在CCR6机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。
华美 CUSABIO CCR6 蛋白
Recombinant Human C-C chemokine receptor type 6(CCR6)-VLPs (Active) Code: CSB-MP004845HU
CSB-MP004845HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody. The two bands respectively correspond to monomer, Homodimer.
Immobilized Human CCR6 at 10μg/mL can bind Anti-CCR6 recombinant antibody (CSB-RA004845MA1HU). The EC50 is 44.79-56.10 ng/mL.VLPs (CSB-MP3838) is negative control.
华美 CUSABIO CCR6 抗体
CCR6 Recombinant Monoclonal Antibody (ELISA) (CSB-RA004845MA1HU)
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