LY6 G6D（LY6-G）：淋巴抗原 6 新成员，结直肠癌 CRC 双抗靶点或免疫老化新指标！

近期，全球知名生物技术公司基因泰克（Genentech）开发了一种新型 LY6 G6D/CD3 T 细胞依赖性双抗（LY6 G6D-TDB），靶向 LY6 G6D，用于治疗结直肠癌 CRC。临床前数据结果表明，LY6 G6D-TDB 作为单一药物对治疗 LY6 G6D 高表达的结直肠癌 CRC 具有抗肿瘤功效，当 LY6 G6D-TDB 与 PD-1 联合用药时可增强疗效。在实体瘤 ADC 药物治疗中，当正常组织也会表达目标靶标时，正常细胞便会摄入 ADC 药物，导致「脱靶」毒性效应。因此，LY6 G6D 在 CRC 中的特异性高表达是合适临床的理想 ADC 靶标。

目前广泛报道的结直肠癌靶点包括 KRAS、HER2、EGFR、VEGF 和 GPA33。LY6 G6D 作为 CRC 新的治疗靶标，现有相关报道非常少，针对 LY6 G6D 靶点临床药开发，目前公开披露的仅有 LY6 G6D-TDB。此外，有研究揭示 LY6 G6D 或是免疫衰老功能损害的新标记物。最为重要的是，LY6 G6D 作为淋巴抗原 6 超家族（Ly-6SF）新成员，将为 CRC 双抗治疗注入新的生命力 !
 

1. 什么是Ly-6超家族（Ly-6SF）？

2. 什么是LY6G6D？

• 2.1 LY6G6D的结构
• 2.2 LY6G6D的表达

3. LY6G6D及家族蛋白相关的调节机制

4. LY6G6D在结直肠癌及免疫老化中的作用

• 4.1 LY6G6D和结直肠癌
• 4.2 LY6G6D和免疫老化

5. LY6G6D临床的应用前景

1. 什么是 Ly6 超家族（Ly-6SF）？

Ly6/uPAR/CD59/netuotoxin 超家族（Ly-6SF）被称作淋巴抗原６或蛇毒素超家族  [1-2]。1977 年，淋巴抗原 6（Ly6）首次被报道为一组小鼠淋巴细胞同种抗原。1986 年，Ly-6E.1 cDNA 首次从小鼠中克隆，并定位在小鼠 15 号染色体，该位点处还包含其它多基因簇，包括 Ly6-A、Ly6-C、Ly-6ThB、Ly6-F、Ly6-G、Ly6-H 和 Ly-6M，被定义为淋巴抗原 6 超家族，简称 Ly-6SF [1-2]。Ly-6SF 大部分为糖基磷脂酰肌醇（GPI）蛋白，通过 GPI 将蛋白锚定在细胞膜外表面，参与细胞的跨膜信号转导  [1-2]。

目前，至少发现有 35 种人和 61 种小鼠 Ly6 蛋白，如表达在人类肺、肾、心脏、肝脏的 CD59；小鼠角质细胞的 Lynx1；SLUPR-1 则表达在大多数免疫细胞，支气管表皮细胞；CD45，CD43，Sca-1/Ly-6A.2/Ly-6E.1 及 CD117 都表达在小鼠骨髓中。另外，还有银环蛇毒素 Cbt、金环蛇毒素 aBgt、半环扁尾蛇 aEbt 等神经毒素。现有研究表明 Ly6 超家族主要参与免疫调节、信号转导、神经调节和细胞组织发育调节  [3-5]。

2. 什么是 LY6 G6D？

2.1 LY6 G6D 的结构

淋巴细胞抗原 6 复合位点 G6D（Lymphocyte antigen 6 complex，locus G6D，LY6 G6D，又名 LY6-D；LY6-G；G6D；NG25；MEGT1；C6orf23）是淋巴抗原 6 超家族（Ly-6SF）中的成员之一  [6-7]。LY6 G6D 基因位于 6 号染色体上的主要组织相容性复合体（MHC）III 类区域，编码 133 个氨基酸残基的蛋白质，分子量约为 13.7 kDa。Ly-6SF 蛋白质在结构上有一个显著性的特点，含有一个或多个空间结构保守的 Ly6/uPAR（LU）结构域，即以亮氨酸或异亮氨酸为 N 端开始，包含 8-10 个半胱氨酸构成的四至五对保守的二硫键，形成三指蛋白结构域（three-fingered protein domain，TFPD)，家族成员具有序列保守性低，进化速度快，成员数量庞大并且功能多样化等特点（图 1） [7-9]。
 

图 1. Ly-6SF「三指」蛋白结构示意图  [9]

2.2 LY6 G6D 的表达

LY6 G6D 在髓系细胞包括单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和中性粒细胞的发育过程中均有不同表达量  [7]。髓系细胞是构成先天免疫反应的主要部分。据报道，CD11b+Ly6 G-髓系细胞介导机械性炎症疼痛超敏反应  [10]。LY6 G6D 通常在单核细胞发育过程中瞬时表达，而在成熟粒细胞和外周血中性粒细胞保留表达，研究表明，LY6 G6D 在中性粒细胞浸润，招募和迁移中均发挥重要作用  [7]。

3. LY6 G6D 及家族蛋白相关的调节机制

LY6 G6D 作为 Ly-6 超家族的新兴靶点，尽管其机制相关报道十分有限，但最近研究揭示，LY6 G6D 可能是结直肠癌 CRC 发生和免疫逃避的关键靶点。LY6 G6D 高表达增加了治疗后 CRC 转移性复发的风险。STAT5 敲除，显著降低 LY6 G6D 水平，表明 STAT5 能调控 LY6 G6D 表达。进一步验证发现，JAK/STAT 抑制剂可通过靶向 STAT5/LY6 G6D 轴，增加 CRC 细胞死亡  [11]。

Ly-6 家族数量庞大，其结构上较低的保守性也造成了它们功能极具多样性的特点，如 C4.4A/LYPD3 是在鳞状细胞癌亚型上高表达的一种癌症相关细胞表面蛋白  [12]；Lypd6 则是存在于 Wnt/β-catenin 信号通路中的一个正向调节因子，其通过 Wnt8 调节中胚层和神经外胚层  [13]；Lynx1 与 nAChR 相互作用，被认为可作为 nAChR 活性的调节剂发挥作用，以防止过度兴奋，对神经元起到保护作用  [14]。在肺炎感染中，LY6 G 表达增强，可诱导脾脏自然杀伤细胞中的 CD69 和 KRG1 分子被激活  [15, 16]；Ly6e 被报道参与调节冠状病毒、SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2 的病毒感染  [17]；CD59 可调控补体激活调节因子 MAC，进而参与补体调节的细胞凋亡  [18]；CD46 能保护宿主不受噬菌体攻击，协同眼睛中的 β-1 整联蛋白（ITG-Beta1/CD29）相互作用，后者起到视网膜色素细胞粘附作用  [19]。

4. LY6 G6D 在结直肠癌及免疫老化中的作用

LY6 G6D 作为 Ly-6 超家族成员之一，其被鉴定后，国内外相关方面的报道很少，多年来功能不明。然而，最近一些研究开始集中研究 LY6 G6D 和结肠癌发生和发展之间的关系。另有报道还揭示 LY6 G6D 与衰老现象存在密切联系。

4.1 LY6 G6D 和结直肠癌

结直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤，然而病因目前尚未明确，在全球范围内结直肠癌已经是最常见的癌症之一。有研究揭示，同正常结直肠组织相比，LY6 G6D 在原发性和转移性结直肠肿瘤组织中高表达。LY6 G6D 的高表达与免疫抑制型细胞的高度浸润相关，在 CD8+T 淋巴细胞减少的结肠癌中，LY6 G6D 表达和 STAT5 活化增强。此外，LY6 G6D 阳性的 CRC 细胞可通过骨髓源性抑制细胞（MDSC）的扩增，从而抑制 T 细胞增殖  [20]。

同样在 CRC 中，有报道显示，p38α MAPK 的抑制剂以及 DNA 甲基转移酶 DNMT1 敲低，可导致 LY6 G6D 表达降低。在转移性 CRC 组中，LY6 G6D 高甲基化，预示着 FOLFOX（药物亚叶酸 (LV)、氟尿嘧啶 (5-FU) 和奥沙利铂）一线治疗的耐药性  [21]。因此，在结直肠癌中，LY6 G6D 差异性高表达与癌症发生密切相关，有望作为结直肠癌潜在预测指标或治疗靶点。

4.2 LY6 G6D 和免疫老化

免疫系统也会发生衰老，即免疫衰老或免疫老化。衰老是不可避免的生理事件，会影响包括免疫在内的各种生物过程。老化环境中的 T 细胞容易转变为衰老状态，上调共抑制分子的表达，如 PD-1/CD279，TIM-3/CD366，VISTA，其表达变化可导致 T 细胞功能受损，从而导致整个免疫系统受到干扰。同样地，当中性粒细胞和巨噬细胞等先天免疫细胞的功能发生障碍，可导致病原体入侵，增加慢性炎症和动脉粥样硬化的风险  [22-24]。

一项研究揭示 LY6 G6D 下调是中性粒细胞免疫衰老发生功能损伤的重要指标。实验发现，与年轻老鼠相比，老年小鼠骨髓中性粒细胞中 LY6 G6D 的表达显著下调，并且发现 LY6 G6D 表达水平与中性粒细胞抗细菌免疫中的免疫功能之间存在强相关性，这些免疫能力随着衰老而减弱，如吞噬作用、活性氧（ROS）产生、白细胞介素 IL-1β 产生、中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成、迁移以及细菌清除  [8]。免疫衰老是导致先天免疫系统严重功能受损的关键事件。然而，目前对骨髓谱系细胞的免疫老化决定开关的机制知之甚少。因而，研究者认为 LY6 G6D 下调可以作为预测中性粒细胞中与年龄相关的功能损害的新标记物。

5. LY6 G6D 的临床应用前景

多项研究表明，LY-6 成员对于调节免疫、神经系统和补体的功能非常重要。特别是在癌症中，众多 LY-6 成员在许多类型的癌症，例如胃癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌中发挥着关键的作用。因此，LY-6 基因家族或将在临床实践中发挥重要作用，不仅是疾病预后的一种标志物，而且也是开发新药的重要靶标。深入研究它们的生物学功能，对阐明 Ly-6 家族功能、分析其结构中蛋白相互作用情况、探索疾病发病机制、发现新的治疗靶点等，将具有重要意义。LY6 G6D 作为 LY-6 基因家族新成员，陆续研究报道 LY6 G6D 在结直肠癌等疾病发生过程中扮有重要的角色，如前所述，已有一款基于 LY6 G6D 的双抗药用于结直肠癌治疗，这预示着 LY6 G6D 有望成为基于抗体治疗的一个有潜力的靶点。

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LY6 G6D Protein

 

Recombinant Human LY6G6D (Active)

CSB-YP013246HU

 

Recombinant Macaca LY6G6D (Active)

CSB-YP4607MOV

LY6G6D Antibody

LY6G6D Recombinant Monoclonal Antibody (CSB-RA013246MA1HU)
 

参考文献：

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[3] Rathbun, Luke, Anthony Magliocco, and Anil K. Bamezai. "Upregulated Ly-6 gene expression is associated with poor overall survival in uterine corpus endometrial carcinoma patients." The Journal of Immunology 208.1_Supplement (2022): 179-05.

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