2023年3月25日，国内第一款抗IL-17A单抗（赛立奇单抗Xeligekimab，GR1501）获批上市，来自重庆智翔金泰公司。GR1501是一款重组全人源抗体，通过抗体特异性结合血清中的IL-17A蛋白，阻断IL-17A与IL-17RA的结合，抑制炎症的发生和发展，能有效治疗银屑病、脊柱关节炎等自身免疫性疾病。此次上市标志着，我国银屑病治疗市场，全部依赖进口药物治疗格局或将被打破。凭借优异临床疗效，IL-17A已成为了国内外治疗炎症性疾病，尤其是银屑病的不可或缺的靶向药物。

未来，随着国产IL-17A单抗药物陆续上市，预计到2030年，国内IL-17A单抗市场规模将达到50亿元以上，行业发展前景广阔，尤其是那些成功率先获批上市的制药企业，将成为竞争中的佼佼者，赢得更多市场份额。

1. 白细胞介素-17家族

2. 什么是IL-17A？

3. IL-17A在炎症中的作用机制

4. IL-17A在疾病治疗中的作用

• 4.1 IL-17A与炎症性疾病
  • 4.1.1 银屑病
  • 4.1.2 强直性脊柱炎
  • 4.1.3 系统性红斑狼疮
• 4.2 IL-17A与肿瘤
  • 4.2.1 黑色素瘤
  • 4.2.2 结肠癌
  • 4.2.3 卵巢癌

5. IL-17A的药物研究进展

 

1. 白细胞介素-17家族

白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一类重要的促炎症因子，可以促进多种细胞释放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促进细胞增殖和促血管生成 ^[1]。IL-17家族作为参与慢性炎症和炎症相关肿瘤发生和发展的重要炎症因子，主要由活化的CD4+T辅助细胞即Th细胞产生 ^[2]。目前发现IL-17家族至少包括6个家族成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通过与相应的同源或异二聚体受体（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）结合发挥生物学效应 ^[3]（图1）。IL-17A即通常所说的IL-17，是Th17细胞发挥作用的主要执行者，可促进炎症反应的发生，在自身免疫病、炎症、肿瘤以及移植排斥反应中发挥重要作用 ^[2]。

图1. IL-17家族细胞因子介导的炎症性疾病发病 ^[3]

 

2. 什么是IL-17A?

IL-17A是一种细胞因子，属于白细胞介素17家族。IL-17A最初称为CTLA-8，它由T细胞和其他类型的免疫细胞产生，并在免疫系统中发挥重要作用 ^[4]。IL-17A主要由Th17细胞产生，其他细胞包括CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞及中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞也表达IL-17A ^[5]。IL-17A在炎症和自身免疫性皮肤病中的作用已被广泛报道，如银屑病、特应性皮炎（AD）、白癜风、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤常见皮肤病 ^[6]。此外，IL-17家族是衔接肿瘤与炎症的关键炎症因子之一，而IL-17A则是该家族中最具代表性的成员 ^[7]。因此，IL-17A被认为是炎症相关皮肤病及癌症的重要媒介。

 

3. IL-17A在炎症中的作用机制

IL-17A作为IL-17家族中主要的炎性介质，是目前该家族中研究的最为清楚的成员，它可以诱导炎症性基因的表达，同时也参与多种免疫相关疾病的炎症性发病机制。此外，IL17A异常表达与多种恶性肿瘤的发生发展相关，在不同恶性肿瘤中IL17A可通过不同信号通路，发挥抑癌基因或者原癌基因的作用。

在银屑病中，IL-23/Th17/IL-17A轴是其发病的关键环节，IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏 ^[8-9]（图2）。在特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD儿童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清浓度均升高，且与疾病的严重程度有关 ^[11]。

图2. IL-17A在银屑病中的作用机制 ^[9]

在强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活动度高的患者其IL-17A表达水平越高，而IL-35水平越低。IL-17A与IL-35作为一对有着密切联系的促炎/抗炎细胞因子，于生理状态下两种细胞因子的表达水平处于相对平衡状态，一旦平衡失调可诱发一系列自身免疫系统病症 ^[12]。此外，IL-17的高度表达，可造成皮肤细胞与组织的损伤，导致黑素细胞功能破坏，皮肤色素出现脱失，产生白斑，从而导致白癜风的产生 ^[13]。

在黑色素瘤中，IL-17A可促进间质细胞、纤维细胞和肿瘤细胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的分泌而使细胞间粘附分子高表达，通过IL-17-VEGF途径，促进肿瘤血管生成（图3） ^[16]。在结直肠癌中，IL-17A高表达，Th17细胞诱导TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫抑制介质的产生，促进结直肠癌的发生 ^[17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通过抑制IL-17-STAT3信号通路，抑制VEGF-A的表达，抑制肿瘤细胞增值 ^[18]。

图3. IL-17A在黑色素瘤中的作用机制 ^[16]

 

4. IL-17A在疾病治疗中的作用

IL-17A作为近些年以来新发现的细胞因子，其强大的促炎功能可以介导和维持炎症反应。炎性细胞及相关炎症因子是肿瘤微环境的重要组成部分。目前，IL-17A在炎症和自身免疫性皮肤病中的作用已被广泛报道，而IL-17A在肿瘤的形成中，存在正反两方面的研究证据，其确切作用有待阐明。

4.1 IL-17A与炎症性疾病

4.1.1 银屑病

银屑病是一种由遗传、环境、免疫等多种因素介导的慢性炎症性皮肤病。目前已知的参与银屑病的多种炎症细胞分泌的细胞因子包括IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在银屑病免疫学发病机制中占有重要地位，目前已有相应的靶向IL-17A的药物单抗，能快速有效治疗中重度银屑病，包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗等 ^[19]。

4.1.2 强直性脊柱炎

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种慢性炎症性自身免疫性病症，疾病进展可出现关节强直、脊柱畸形。AS遗传危险因素主要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，这些因素多与适应性免疫效应细胞介导的白介素IL-17A免疫有关。目前，IL-17A在AS中的作用受到了广泛关注，AS患者关节、滑液、血清与CD4+T淋巴细胞内IL-17A呈高表达，一系列IL-17A相关基因已经被确定为AS发展的危险因素 ^[20]。

4.1.3 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是由于患者身体免疫系统持续激活，释放大量细胞因子以及自身抗体，导致的组织损害。Th17细胞参与了系统性红斑狼疮的发病机制，在诱导炎症反应及脏器损害中有着关键作用。研究显示，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中显著高表达，且与疾病活动性密切相关，表明IL-17与SLE发病机制或控制病情有关 ^[21]。

4.2 IL-17A与肿瘤

4.2.1 黑色素瘤

IL-17A及Th17在黑色素瘤中的作用复杂。研究表明，小鼠肿瘤模型中，Th17细胞能够激活内源性细胞毒性CD8+T细胞，从而消除小鼠黑色素瘤 ^[22]。还有研究报道，Th17细胞介导晚期B16黑素瘤的破坏，其治疗效果严重依赖于干扰素（IFN）的产生 ^[23]。IL-17A的促肿瘤作用是通过IL-6-Stat3信号通路直接作用于肿瘤细胞实现 ^[24]。另有数据提示，IL-17A和IL-23表达高于普通良性痣，提示IL-17A、IL-23可能参与皮肤黑色素瘤，并对黑色素瘤的侵袭性产生影响 ^[25]。

4.2.2 结肠癌

利用已建立的稳定转染小鼠IL-17全长基因的小鼠结肠癌细胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），学者发现C26/pc DNA3.1-IL-17细胞接种小鼠体内后，荷瘤小鼠的肿瘤生长速度降低，明显小于C26/pc DNA3.1细胞组及C26细胞组。接种C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴细胞表达更高水平的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表明IL-17在小鼠体内具有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用与增强机体免疫应答有关 ^[26-27]。

4.2.3 卵巢癌

通过人上皮性卵巢癌细胞株SKOV3建立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模型，将造模成功的裸鼠随机分成对照组和IL-17-siRNA组，研究发现，IL-17-siRNA组的肿瘤体积显著小于对照组，IL-17-siRNA组的细胞凋亡率显著升高。IL-17-siRNA组的p-JAK和p-STAT3表达显著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达显著升高。因此，抑制IL-17A表达，可促进肿瘤组织细胞凋亡，减缓卵巢癌的发展 ^[28-29]。

 

5. IL-17A的药物研究进展

全球已有4款IL-17靶向药物批准用于治疗银屑病和强直性脊柱炎。IL-17A已成为炎症性、自身免疫性和肿瘤性皮肤病治疗重要靶点。来自Pharmsanp数据显示，更多选择性靶向IL-17A的生物制剂处于临床研究阶段，主要用于银屑病、脊柱炎、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤等炎症引起的免疫系统疾病的治疗。目前，国内恒瑞医药、英迈生物、三生国建、君实医药、康方生物等制药企业研发的IL-17A单抗药物均已进入临床III或II试验阶段（表1）。IL-17A作为白介素-17家族新生代靶点，自身免疫疾病是IL-17药物研发的主场，这将为多种免疫疾病尤其是银屑病治疗带来福音！

药物名称	靶点	药物类型	在研机构	全球最高研发状态	中国最高研发状态
Ixekizumab	IL17A	人源化单克隆抗体	礼来制药	批准上市	批准上市
Secukinumab	IL17A	全人源单克隆抗体	诺华制药	批准上市	批准上市
Bimekizumab	IL17	人源化单克隆抗体	UCB	批准上市	临床三期
Netakimab	IL17	嵌合单克隆抗体； 人源化单克隆抗体	Biocad	批准上市	临床三期
Xeligekimab	IL17A	全人源单克隆抗体	智翔金泰	申请上市	申请上市
Gumokimab	IL17A	单克隆抗体	中山康方	临床三期	临床三期
SSGJ-608	IL17A	人源化单克隆抗体	三生国健	临床三期	临床三期
Secukinumab biosimilar	IL17A	全人源单克隆抗体； 生物类似药	百奥泰	临床三期	临床三期
Vunakizumab	IL17A	人源化单克隆抗体	恒瑞医药	临床三期	临床三期
Recombinant anti-lL 17A humanized monoclonal antibody	IL17A	人源化单克隆抗体	君实生物	临床二期	临床二期
Recombinant human IL-17A/F humanized antibody	IL-17F; IL17A	人源化单克隆抗体	丽珠医药/鑫康合	临床二期	临床二期
Sonelokimab	IL-17F; IL17A	纳米抗体	Ablynx Nv	临床二期	无申报
QX002N	IL17A	生物药	荃信生物	临床二期	临床二期
HB-0017	IL17	生物药	华博生物/华奥泰	临床二期	临床二期
JNJ-63823539	IL17A; TNFα	双特异性抗体	杨森	临床一期	无申报
ZL-1102	IL17A	片段抗体	再鼎医药/Crescendo	临床一期	临床一期
CMAB-015	IL17A	生物类似药	迈博太科	临床一期	临床一期
UCB-0159	IL17A; TNF	双特异性抗体	UCB	临床一期	无申报
JNJ-61178104	TNFα; IL17A	双特异性抗体	杨 森	临床一期	无申报
SCH-900117	IL17A	人源化单克隆抗体	默沙东	无进展(临床一期)	无申报
Perakizumab	IL17	人源化单克隆抗体	罗氏	无进展(临床一期)	无申报
Tibulizumab	BAFF/BLy; IL17A	双特异性抗体	礼来制药	无进展(临床一期)	无申报
RO-7040547	IL13; IL17A	双特异性抗体	基因泰克	无进展(临床一期)	无申报
Afasevikumab	IL17	全人源单克隆抗体	Novimmune Sa	无进展(临床一期)	无申报
ABBV-257	IL17;TNFα	免疫球蛋白； 双特异性抗体	Abbott Laboratories	无进展(临床一期)	无申报
BCD-121	IL17; TNFα	全人源单克隆抗体	Biocad	无进展(临床一期)	无申报
LQ-025	IL17A	纳米抗体	洛启生物	临床前	临床前
Ori-Ab-004	IL17A	单克隆抗体	原启生物	临床前	临床前
Secukinumab biosimilar	IL17A	单克隆抗体	博安生物	临床前	无申报
LQ-026	IL17A; TNFα	双特异性抗体	洛启生物	临床前	临床前
LNR-653.1	PGF; VEGF; IL17A	双特异性抗体	Biophtha lnc	临床前	无申报
ABM-125	IL17	单克隆抗体	Abeome Corp	临床前	无申报
SCT-650A	IL17	单克隆抗体	神州细胞	临床前	临床前
BH-1657	IL17; TNFα	双特异性抗体	韩美药品株式会社	临床前	无申报
ND-016	IL17; TNFα; IL5RA; CD3	三特异性抗体；	Numab Therapeutics Ag	临床前	无申报
anti-IL-17A humanized monoclonal antibody	IL17A	人源化单克隆抗体	方坦思	临床申请	临床申请
CNTO-6785	IL17A	全人源单克隆抗体	Morphosys Ag/杨森	临床申请	临床申请
CJM-112	IL17A	全人源单克隆抗体	诺华制药	临床申请	临床申请

表1. IL-17A的药物研究进展

为鼎力协助各药企针对IL-17A靶点在银屑病等自身免疫疾病药物方面的研发工作，CUSABIO推出IL-17A活性蛋白、抗体、试剂盒系列产品，助力您在IL-17A机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。

IL-17A蛋白：

Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)

High Specifity Validated by Western Blot

The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC₅₀ is 1.818-2.170 ng/mL.

产品名称	货号	规格
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)	CSB-BP624104HU(M)	100ug/20ug
Recombinant Rat Interleukin-17A(Il17a)	CSB-EP717213RA	1mg/100ug/20ug
Recombinant Human Interleukin-17A protein(IL17A)	CSB-AP001851HU	500ug/100ug/5ug
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active)	CSB-AP004331HU	1mg/500ug/50ug/10ug
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active)	CSB-AP004341HU	1mg/500ug/50ug/10ug
Recombinant Human Interleukin-17A & Interleukin-17F(IL17A & IL17F) (Active)	CSB-AP004701HU	1mg/500ug/50ug/10ug
Recombinant Mouse Interleukin-17A(Il17a),partial (Active)	CSB-AP004781MO	1mg/500ug/50ug/10ug

IL-17A抗体：

IL17A monoclonal antibody

CSB-RA624104MA1HU

IL17A Antibody

CSB-PA06659A0Rb

IL17A Antibody

CSB-PA06659A0Rb

IL-17A试剂盒：

Mouse Interleukin 17,IL-17 ELISA Kit

Rat Interleukin 17,IL-17 ELISA KIT

Human Interleukin 17A (IL-17A/IL-17) ELISA Kit

Pig interleukin 17,IL-17 ELISA Kit

 

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