“瓷娃娃”、“粘宝宝”……这些看似美好的词语背后却是痛苦的深渊。据报道，世界上有超过3.5亿人受罕见病困扰。统计数据显示，罕见病在人群中的患病率大约在3.5%-5.9%，虽然约84%的病种患病率不足百万分之一，但在中国，罕见病患者总数已达到2000万人，并以每年新增超过20万患者的速度增长，相对于其他国家和地区，很多罕见病在我国已经变得“不罕见”。罕见病种类繁多，目前已知有10000多种病种，其中多为难以预防或治疗的慢性疾病，具有很高的成本负担，常导致患者过早死亡。近年来，许多国家陆续颁布了一系列罕见病相关立法和决策，旨在鼓励罕见病药物的引进、研发和生产，并加快罕见病药品的注册审评审批。

罕见病药物的研发春风似乎已吹到世界各地。那么，到底什么是罕见病？罕见病如何治疗？其药物市场如何？

1. 什么是罕见病？

2. 罕见病面临的挑战

3. 罕见病的治疗方法

4. 罕见病药物市场

5. 罕见病相关抗体药物

6. 展望

 

1. 什么是罕见病？

罕见病又被称为“孤儿病”，世界卫生组织（WHO）将发病率为0.65‰～1‰的疾病定义为罕见病。目前全球范围内已知的罕见病病种已超过10000余种 ^[1]，约占人类已知疾病的10%，涉及患者数近4 亿人，意味着每17个人中就有1人会在一生中的某个阶段患上罕见病。罕见病的主体是儿童，80%的罕见病为遗传性疾病。此外，罕见病具有复杂性、严重性和恶化性等特点，给患者带来生理、心理和经济方面的沉重负担，是现代医学需要攻破的重大难题之一。

 

2. 罕见病面临的挑战

遗憾的是，在过去几十年中，罕见病在公共卫生议程上的地位一直很低。这并不奇怪，单独来看，单一罕见病造成的健康负担都很小，不足以成为简单的健康经济案例；但作为一个集体，罕见病的发生几乎与哮喘等常见呼吸系统疾病一样普遍。罕见病领域专业知识的缺乏意味着患者往往要等几年才能得到诊断，甚至经常会被误诊，并接受不必要的侵入性检查。临床医生经常接触到一些不明原因的发热患者，对其进行了大量的生化测试和影像学检查，结果一无所获，病人没得到确切的诊断就出院了。而在更广泛的卫生系统层面，罕见病的经济成本无疑是巨大的。据估计，在过去十年中，诊断期间的罕见疾病患者花费了英国NHS（National Health Service）超过34亿英镑，2016年NHS预算的10%都用于罕见病诊断。此外，罕见病患者在10年内每人花费约13000英镑，几乎是其他更常见疾病相关费用的两倍 ^[2]。

 

3. 罕见病的治疗方法

目前已知的罕见病超过10000种，仅有约1%的罕见病有有效治疗药物，这是因为罕见病往往具有独特的发病机制，研发过程复杂。因此，寻找具有新的作用机制（Mechanisms of action, MOA）的新型药物十分必要。同时，对孤儿药的MOA研究往往会发现新的药物靶点，极大地促进了首创新药（First-in-class, FIC）的研发进程。

目前罕见病常见的治疗方式包括小分子药物，单克隆抗体，酶替代疗法，寡核苷酸疗法，干细胞移植以及基于下一代适合基因缺陷的创新疗法等。下图为2011至2020年期间罕见病治疗药物类型的统计。

图1. 2011至2020年期间获批的罕见病治疗药物类型的百分比 ^[3]

● 小分子药物

小分子通常是最公认的疾病药物平台，由于其给药途径的种类多、稳定性好、剂量受控且成本较低，作为治疗剂极具吸引力。但是小分子药物进展正在放缓，新的筛选技术与合成化学、计算筛选和结构生物学率正在加快新的生物活性分子的发现和设计。

● 抗体药物

1986年，FDA批准第一个治疗性单克隆抗体药物Orthoclone OKT3上市，拉开了单克隆抗体药物发展的序幕。如今，生物制药已走过30余年，随着单克隆抗体的人源化程度提升，单抗药物的疗效得到了更好的发挥。截至目前，单抗药物已被批准治疗多种疾病，其中就包括多种罕见病。对于癌症和免疫疾病，抗体通过调节信号传导途径，将细胞或蛋白质募集到特定位点，传递细胞毒素或中和或调节循环因子来发挥作用。

抗体疗法的主要优势是高特异性，减少了小分子制剂中常见的脱靶毒性的风险，对治疗罕见疾病至关重要。目前，已有多种单抗药物被批准用于治疗罕见病。

● 酶替代疗法（Enzyme replacement therapy, ERT）

酶替代疗法是定期向患者注射一种天然或重组酶，以缓解内源性酶的缺乏或功能障碍。主要用于治疗部分溶酶体储存疾病。成功的ERT应用包括法布雷氏病、戈谢病和亨特综合征等。

● 基因疗法（Gene therapy）

对于可确定致病基因突变的罕见病，基因疗法是目前最前沿的治疗技术。基因疗法是指通过将正常基因导入患者的机体细胞中，以取代突变基因；或产生功能性蛋白，恢复细胞的正常功能，达到治疗疾病的目的。

 

4. 罕见病药物市场

治疗罕见病的药物也称为“孤儿药”。近年来，在一系列优惠政策鼓励之下，罕见病市场持续升温，据Frost&Sullivan资料显示，全球罕见病药物市场规模将由2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元，年复合增长率高达11%。这意味着罕见病领域有着巨大的市场潜力，于是越来越多的跨国药企纷纷入局罕见病市场，加速收购和扩展罕见病药物研发管线。美国制药研究和制造商协会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America）的数据显示，2021年有大约791种潜在的罕见病治疗药物正在进行临床试验。在所有罕见病临床药物中，168种用于治疗罕见癌症，120种用于治疗罕见血液肿瘤，192种用于治疗遗传病，56种用于治疗神经系统疾病，54种用于治疗血液系统疾病，51种用于治疗自身免疫性疾病，36种用于治疗感染性疾病。

在2021年公布的全球营收前十药企中，包括强生、辉瑞、罗氏在内的几乎所有企业都在罕见病领域积极布局。除此之外，本身就一直在关注罕见病药物的武田，全球近40个临床阶段新化合物研发项目中，约50%指定为孤儿药。

 

5. 罕见病相关抗体药物

以下整理了近年来在全球获批上市的罕见病抗体药物。

● 布罗索尤单抗（Burosumab）

布罗索尤单抗（Burosumab）是目前仅被批准解决X连锁低磷性佝偻病（XLH）潜在病因的药物，由日本协和发酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin）和Ultragenyx Pharmaceutical公司联合开发。XLH是一组由于遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性罕见病，会对患者造成终身的负担。Burosumab是以成纤维细胞生长因子23（FGF23）抗原为靶点的一种重组全人源IgG1单克隆抗体，能靶向结合并抑制FGF23的活性，抑制其下游信号通路，增加肾脏重吸收磷以及血清活性维生素D水平，促进肠道对磷酸盐和钙的吸收，提高血清磷水平，最终改善骨骼矿化和减少骨骼疾病。

● 萨特利珠单抗（Satralizumab）

2020年6月，罗氏宣布欧盟委员会（EC）已经批准了萨特利珠单抗（Satralizumab）作为单一疗法或联合免疫抑制疗法用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。NMOSD是一种罕见的、高复发、高致残的自身免疫性疾病。Satralizumab是一种运用SMARTTM再循环技术开发的人源化IgG2单抗，靶向IL-6受体，可以抑制NMOSD特异性抗体AQP4-IgG的产生及中枢神经系统内外的炎症反应等。2021年5月8日，Satralizumab正式在中国获批上市，成为我国第一个NMOSD治疗药物。

● 美泊利珠单抗（Mepolizamab）

美泊利珠单抗（Mepolizamab）是全球获批的第一个靶向IL-5的生物疗法，由葛兰素史克（GSK）原研。2021年11月17日， 中国国家药品监督管理局（NMPA）首次批准美泊利珠单抗注射液在中国上市，获批适应症为成人患者的嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。EGPA是一种罕见的自身免疫性疾病。EGPA的表现是异质性的，由血管炎和/或嗜酸性组织炎症引起，可导致多器官损伤，包括肺、皮肤、心血管和神经系统，严重威胁患者生命。Mepolizamab能选择性识别并结合IL-5，阻断其与嗜酸粒细胞表面受体结合，减少嗜酸粒细胞的生长，从而减少嗜酸粒细胞所介导的炎症和组织损伤，维持健康状态。

● 达雷妥尤单抗（Daratumumab）

达雷妥尤单抗（Daratumumab）是全球第一个且目前仅此一个获批治疗系统性轻链型淀粉样变患者的创新解决方案。2021年10月获NMPA批准，与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合用药治疗新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者。原发性轻链型淀粉样变是一种罕见且致命的血液病，患者骨髓中的浆细胞会产生异常淀粉样轻链并不断堆积在重要器官中，最终导致患者器官衰竭甚至死亡。Daratumumab是全球以及国内第一个获批的靶向CD38的全人源单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，能够靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。

● 依库珠单抗（Eculizumab）

依库珠单抗（Eculizumab），商品名为Soliris，是一种抑制末端补体C5的重组人源化单克隆抗体，目前临床上被批准用于治疗罕见的血液疾病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒综合征（aHUS）。PNH是一种溶血性疾病，其临床表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。aHUS可通过破坏血管壁和血凝块对重要器官（主要是肾脏）造成进行性损伤。依库珠单抗对C5有高度亲和力，能够C5结合并阻碍C5转化酶对C5的裂解。由于C5转化酶之后的补体活化过程为各补体活化途经的共同通路，因此，依库珠单抗可抑制3种途经的补体活化过程及其终末产物生成，阻止细胞溶解。

● 奥法妥木单抗（Ofatumumab）

2021年12月，NMPA批准奥法妥木单抗注射液用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。多发性硬化症（MS）是一种严重、终身、进行性、致残性、罕见的中枢神经系统疾病，主要表现为肌肉无力、疲劳、疼痛、认知障碍和视觉问题，已成为非外伤致残的主要原因。奥法妥木单抗注射液是一种抗人CD20的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，能够靶向CD20分子，通过诱导B细胞溶解达到对于MS的治疗作用。

 

6. 展望

根据《共同富裕下的中国罕见病药物支付》报告显示，截至 2022 年 7 月，共计有 180 个以第一批罕见病目录中疾病为目标适应症的新药临床研究在中国开展，共涉及 36 种罕见病，研究范围既涵盖对现有疾病治疗手段的升级，也涉及对“全球无药”治疗困境的挑战。

不难看出，罕见病研究已经步入了一个令人鼓舞的时代，多个在研药物承载着全球相关罕见病患者对于“有药可治”的美好期待。相信在不久的将来，罕见病将成为药企寻求创新突破及迅速崛起的关键领域。

 

参考文献：

[1] https://project8p.org/rare-disease-facts/

[2] https://imperialcollegehealthpartners.com/new-report-reveals-undiagnosed-rare-disease-patients-cost-nhs-excess-3-4-billion/

[3] Gu J Y, Wu Q Y, Zhang Q Y , et al. A decade of approved first-in-class small molecule orphan drugs: Achievements, challenges and perspectives[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 243