癌症恶液质（cancer cachexia）或肿瘤诱导的宿主消耗（host wasting）常见于多种癌症，如胰腺癌，胃癌，肺癌，结直肠癌等，是癌症患者死亡的重要原因之一，超过60%的癌症病人受恶液质的影响。癌症恶液质伴随着患者肌肉和脂肪组织导致的体重持续降低、高血糖和高死亡率(Argiles et al., 2014)。因其发病机理不明，目前缺乏有效的治疗手段，因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病”(Lok, 2015)。

 

以往利用不同的小鼠肿瘤模型，研究人员发现恶性肿瘤可通过分泌蛋白，如IL-6、TNF-a、Activin A、LIF等，促进宿主消耗(Baracos et al., 2018)。然而这些研究通常在无特定病原微生物（SPF）条件下完成，因此忽视了环境中微生物如细菌、真菌、病毒等以及宿主免疫反应的作用。

而微生物与宿主之间的相互作用（microbe-host interaction）参与宿主机体多种生理进程以及多种疾病的发生(Cani, 2017)。与小鼠模型不同，在研究过程中，果蝇直接与外界空气和微生物直接接触。并且作为进化上保守的模式生物，果蝇近年来逐渐成为研究肿瘤诱导宿主消耗的理想模型。通过在果蝇体内诱导恶性肿瘤或者移植外源肿瘤，可完整的模拟癌症恶液质的表型，如脂肪流失和肌肉萎缩，高血糖以及高死亡率等(Figueroa-Clarevega and Bilder, 2015; Kwon et al., 2015)。

利用果蝇恶液质模型，研究人员鉴定了一系列肿瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1和Upd3等，分别通过insulin、MEK和Jak/Stat信号通路来远程破坏宿主器官代谢平衡，造成宿主消耗(Ding et al., 2021; Kwon et al., 2015; Lodge et al., 2021; Song et al., 2019)。

 

一作解读

☉题目：Renal NF-kB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting☉期刊：Immunity（IF=43.474）☉客户单位：武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/中南医院医学研究院/泰康生命医学中心☉本文作者：武汉大学陈羽臣(文章一作)☉华美CUSABIO助力产品： Recombinant PGRP-SC2 protein

 

2022年8月26日，武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/中南医院医学研究院/泰康生命医学中心的宋威课题组在《Immunity》杂志上发表题为"Renal NF-kB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting"的研究论文。

该研究通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki^3SA(人体YAP1同源物)，诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤。在该研究中，研究人员首先发现yki^3SA肠道肿瘤果蝇体内细菌和真菌与对照组相比呈指数增加，同时呈现出系统免疫的过度活化，主要是介导革兰氏阴性细菌免疫应答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信号活化。利用抗生素处理和无菌果蝇的方法，抑制yki^3SA果蝇体内细菌增殖和系统IMD-NF-κB活化，延长荷瘤果蝇的寿命。遗传学上回复肠道PGRP-SC2（在本研究中被鉴定为一种全新的具有广谱抗菌功能的分泌型酰胺酶）表达也可以在不影响肠道肿瘤的前提下抑制细菌增殖和IMD-NF-κB活化、延长果蝇寿命。

研究人员进一步发现只有抑制yki^3SA果蝇马氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是传统认为的肌肉、脂肪和大脑组织，可以有效缓解yki^3SA荷瘤果蝇的死亡率。结合转录组学、代谢组学和单细胞测序分析，发现yki^3SA荷瘤果蝇的马氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆积、促进机体死亡；喂食别嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在马氏管中特异阻断IMD-NF-κB通路可有效缓解yki^3SA荷瘤果蝇的尿酸堆积，并延长寿命。之前课题组发现一种重要的肿瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通过肾脏尿酸代谢导致机体死亡（图1）。重要的是，大规模的人群队列研究也发现高血尿酸（>400 mM）是多种癌症患者死亡率的重要独立风险因子(Shin et al., 2006; Strasak et al., 2007)。

▲图1

总之，该研究发现环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢是恶性肿瘤导致机体死亡的重要因素，且独立于目前已知的肿瘤相关的机体消耗，为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。

 

参考文献

Argiles, J.M., Busquets, S., Stemmler, B., and Lopez-Soriano, F.J. (2014). Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nature reviews Cancer 14, 754-762.

Baracos, V.E., Martin, L., Korc, M., Guttridge, D.C., and Fearon, K.C.H. (2018). Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers 4, 17105.
Cani, P.D. (2017). Gut microbiota - at the intersection of everything? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14, 321-322.
Ding, G., Xiang, X., Hu, Y., Xiao, G., Chen, Y., Binari, R., Comjean, A., Li, J., Rushworth, E., Fu, Z., et al. (2021). Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell reports 36.
Figueroa-Clarevega, A., and Bilder, D. (2015). Malignant Drosophila tumors interrupt insulin signaling to induce cachexia-like wasting. Dev Cell 33, 47-55.
Kwon, Y., Song, W., Droujinine, Ilia A., Hu, Y., Asara, John M., and Perrimon, N. (2015). Systemic Organ Wasting Induced by Localized Expression of the Secreted Insulin/IGF Antagonist ImpL2. Developmental Cell 33, 36-46.
Lodge, W., Zavortink, M., Golenkina, S., Froldi, F., Dark, C., Cheung, S., Parker, B.L., Blazev, R., Bakopoulos, D., Christie, E.L., et al. (2021). Tumor-derived MMPs regulate cachexia in a Drosophila cancer model. Dev Cell 56, 2664-2680 e2666.
Lok, C. (2015). Cachexia: The last illness. Nature 528, 182-183.
Shin, H.S., Lee, H.R., Lee, D.C., Shim, J.Y., Cho, K.H., and Suh, S.Y. (2006). Uric acid as a prognostic factor for survival time: a prospective cohort study of terminally ill cancer patients. J Pain Symptom Manage 31, 493-501.
Song, W., Kir, S., Hong, S., Hu, Y., Wang, X., Binari, R., Tang, H.W., Chung, V., Banks, A.S., Spiegelman, B., et al. (2019). Tumor-Derived Ligands Trigger Tumor Growth and Host Wasting via Differential MEK Activation. Dev Cell 48, 277-286 e276.
Strasak, A.M., Rapp, K., Hilbe, W., Oberaigner, W., Ruttmann, E., Concin, H., Diem, G., Pfeiffer, K.P., Ulmer, H., Vhm, et al. (2007). Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18, 1021-1029.

 

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