在介绍铁死亡之前，我们先简单了解下铁元素在生物代谢中的作用。铁是生命所必需的微量元素之一，在人体氧化代谢、细胞生长增殖、氧气运输和储存等方面发挥着重要作用。大约一半参与三羧酸循环的酶和辅酶含有铁或需要铁作为辅因子参与ATP合成。铁代谢失衡会引起多种病变发生。如铁能抑制SRSF7与细胞死亡受体Fas的mRNA前体结合，导致突变的促凋亡Fas亚型表达增加。那么铁死亡又是什么呢？铁死亡是Stockwell在2012年发现的一种新型细胞死亡方式，是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，由过度的脂质过氧化所引起。它在多种疾病的发生发展过程中发挥重要作用，比如神经系统疾病、心血管疾病及各种癌症^[1]。

1、铁死亡特点

铁死亡（Ferroptosis ）是区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。形态上，发生铁死亡的细胞，其细胞膜断裂并出泡，线粒体变小、线粒体膜密度增高、线粒体脊减少或消失、线粒体外膜断裂；细胞核大小虽然正常，但缺乏染色质凝聚。生物学上，细胞内铁和ROS积累，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导系统的激活、Cys2摄取及谷胱甘肽消耗减少、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化增加。

铁死亡主要是由于细胞内脂质活性氧的产生和降解失衡所致。 当细胞的抗氧化能力降低时，脂质活性氧的积累会导致细胞氧化死亡，即铁死亡。

2、细胞铁死亡的调控机制

铁死亡的发生发展与氨基酸、脂质和铁代谢的调节有关，并受多种分子机制的调节。 这些机制大致可以分为三类（图一）。

图1. Regulatory pathways of ferroptosis

第一类是由GSH/GPX4通路调控，是主要的调控机制，如抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统（SystemXc）、GPX4的调节、硫转移系统、甲羟戊酸（MVA）途径、谷氨酰胺代谢途径和p53调节轴。SystemXc-由SLC3A2和SLC7A11二聚体组成并嵌于细胞膜表面。SLCT7A11是发挥功能的主要亚基，可将胱氨酸转运至胞内，用于合成GSH，抑制SLCTA11表达可详导铁死亡发生。p53作为一种抑癌基因，就是通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达来抑制细胞对胱氨酸的摄取，从而导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。

第二类是铁稳态调节相关，如ATG5-ATGA7-NCOA4铁自噬调节蛋白途径、IREB调节系统、热休克蛋白调节途径、p62-Keap1-NRF2 和 HSPB1调节途径 ^{[2] [3]}。第三类是脂类代谢的相关，如PHGDH、G6PD、ACSL4和LPCAT3等；最后一个是围绕脂质代谢的相关通路，如P53-SAT1-ALOX15、ACSL4、LPCAT3等。 此外，Erastin 作用于线粒体可以诱导铁死亡 ^{[4] [5]}。

3、铁死亡相关热门靶点

华美生物汇总了当前与铁死亡相关的大部分热门靶点，点击对应靶点可查看所有相关试剂。

● 铁离子摄入与排出

• ABCC1
• ACSL3

● 铁离子储存

• ALOX5
• ARNT

● 铁死亡相关转录因子

• ATF3   ATF4   BACH1   BECN1   CD44   CYBB   DDIT3
• DPP4   EGLN1   FADS2   FTH1   FTL   GLS2   HIF1A

● 氧化还原调节因子

• HMGCR   HMOX1   HSPA5   HSPB1   ME1   NFE2L2   NOX1
• NOX4   PHKG2   PIK3CG   SCD   STAT3   STEAP3   TFRC   TP53
• VDAC1   VDAC2   VDAC3   YAP1

参考文献：

[1] Li, J., Cao, F., Yin, Hl. et al. Ferroptosis: past, present and future [J]. Cell Death Dis. 2020, 11, 88.

[2] Sun, X. et al. HSPB1 as a novel regulator of ferroptotic cancer cell death [J]. Oncogene. 2015, 34, 5617–25.

[3] Gammella, E., Recalcati, S., Rybinska, I. et al. Iron-induced damage in cardiomyopathy: oxidative-dependent and independent mechanisms [J]. Oxid. Med Cell Longev. 2015, 230182.

[4] Yang, W. S. & Stockwell, B. R. Ferroptosis: death by lipid peroxidation [J]. Trends Cell Biol. 2016, 26, 165–176.

[5] Kagan, V. E. et al. Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis [J]. Nat. Chem. Biol. 2017, 13, 81–90.