2022年1月28日，FDA批准Ang-2 x VEGF-A双特异性抗体Vabysmo用于治疗湿性或新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME），成为第一个获批用于眼部治疗的双抗。与此同时，国家药品监督管理局CDA官网显示，信达生物眼科药物IBI324的临床试验申请获受理，靶向Ang-2和VEGF-A，即通过两种不同的途径抑制新生血管异常生长。近年来，通过阻断肿瘤血管的形成，从而扼制其生长和转移，是治疗肿瘤的一个研究热点。Ang-2作为血管形成的一个关键因子，不仅作为靶点在眼底疾病发挥作用，大量研究发现，Ang-2也与肿瘤血管形成的过程密切相关。那么，Ang-2是如何发挥抗血管新生作用？靶向Ang-2药物的临床前景如何？我们今天来了解一下！

1、什么是ANGPT2（Ang-2）？

2、ANGPT2（Ang-2）的受体是什么？

3、Ang-2的促血管生成作用机制

4、Ang-2在肿瘤以及眼底等疾病中的作用

• Ang-2和肿瘤疾病
• Ang-2和眼底疾病

5、Ang-2临床研究前景GPRC5D的药物研究进展

1、什么是ANGPT2（Ang-2）？

什么是ANGPT2？ANGPT2全称为“血管生成素-2”（Angiopoietin-2，常见ANGPT2或Ang-2），属于血管生成素（Angiopoietin，Ang）家族的一员。Ang家族目前已经发现有四个因子：Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，与血管新生较密切的是Ang-1和Ang-2 ^[1-2]。其中，Ang-2同血管新生的网络互作关系，如图1所示。血管新生（Angiogenesis）是产生新的血管过程，参与胚胎发生、创伤愈合和肿瘤发生等多种生理过程。血管新生在体内被严格的控制，通常由促血管生成因子和抗血管生成因子的动态平衡来对其进行调控，其信号途径复杂。在病理状态下，该平衡状态被打破，血管生成机制不受到抑制，出现血管的过度增生。血管生成素-2（Ang-2）是继血管内皮生长因子（VEGF）之后，发现的又一重要血管生成因子，它参与生理和病理性的血管新生，与肿瘤、动脉粥样硬化、哮喘、类风湿以及其他疾病有关。近期研究表明，Ang-2异常表达与眼疾病密切相关 ^[3]。目前，针对Ang-2用于眼部的双特异性抗体，在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（Age-related degeneration，AMD）和糖尿病性黄斑水肿（Diabetic macular edema，DME）等视网膜疾病方面取得了重大进展 ^{[4, 5]}。

图1. Ang-2同血管新生的网络互作关系

2、ANGPT2（Ang-2）的受体是什么？

氨酸激酶受体-2（tyrosine kinase receptors with immunoglobulin and EGF homology domains-2，Tie-2）为Ang-1和Ang-2的特异性受体 ^[6]。由于Ang-1和Ang-2具有相似的结构，两者对Tie-2亦具有相似的结合力。Tie-2除了在血管内皮细胞表达，在造血干细胞、单核细胞、神经细胞、肌肉卫星细胞和肿瘤细胞中也有表达 ^[7]。Tie-2的过度表达已在许多疾病中被观察到，包括银屑病、肺动脉高压、婴儿血管瘤 ^[8-10]。

Tie-2作为Ang家族蛋白的受体，在血管的发育和稳定过程中发挥重要调节作用。有报道，在类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）患者滑膜组织中，Ang-2高表达，Ang-2竞争性结合Tie-2，抑制周细胞中Ang-1/Tie-2自分泌信号，促进周细胞脱离血管内皮细胞，使得内皮细胞去稳定，裸露的血管内皮细胞在VEGF诱导下出芽、迁移并逐渐形成新的血管 ^[11]。另有研究发现，Ang-2在多种人类癌症中的表达上调，使Ang-2与Tie-2结合增加，从而导致血管不稳定和血管组织缺氧，与肿瘤血管密度增加、肿瘤转移、低生存率有一定的关系 ^[12]。

3、Ang-2的促血管生成作用机制

前面提到，Ang-1和Ang-2均参与促血管新生，且在肿瘤血管新生中扮演重要角色，但其机制尚不明确。最初认为，Ang-2是Ang-1对内皮细胞的竞争性拮抗剂，下调Tie-2信号转导，可以解除血管内皮细胞对Ang-1的抑制作用。后来的研究发现，Ang-1是Tie-2的纯激动剂，而Ang-2是Tie-2的弱激动剂或拮抗剂，可以抑制Ang-1/Tie-2信号转导通路。也就是说，当Ang-1不存在时，Ang-2充当弱激动剂，而当Ang-1存在时，Ang-2充当拮抗剂。

具体而言，目前普遍认为的Ang-2在促血管生成中的作用机制如下：在缺氧或炎症反应时会引起Ang-2的异常释放，其作为Ang-1的拮抗剂，Ang-2竞争性地与Tie-2结合，从而阻断Ang-1的稳定血管作用，导致内皮细胞与周围细胞的连接离断，引起内皮细胞的不稳定，由此造成血管失稳和内皮活化，在VEGF存在的情况下，将协同Ang-2促进内皮细胞接受VEGF等血管生成诱导剂的出芽信号，使肿瘤组织内的新生血管持续生成 ^[13]（图2）。目前，Ang-2/Tie2在多种恶性肿瘤的组织、血液中高表达，并与肿瘤微血管密度、临床分期、预后等关系密切，有望成为重要的抗肿瘤血管形成靶点。

图2. Ang-2的促血管生成作用机制

4、Ang-2在肿瘤以及眼底等疾病中的作用

Ang-2作为新发现的，内皮细胞特异性表达的血管生成因子，可诱导血管内皮细胞的重新活跃，触发血管新生的过程，与多种疾病相关。其中最严重的，就是肿瘤的形成与肿瘤血管新生。除此之外，Ang-2引起的血管新生，还与眼底等疾病相关。

4.1 Ang-2和肿瘤疾病

大量的研究已表明，在乳腺癌 ^[14]、胰腺癌 ^[15]、脑胶质瘤 ^[16]、胃癌 ^[17]、结肠癌 ^[18]、肝癌 ^[19]、黑色素瘤 ^[20]等肿瘤中，Ang-2表达明显上调，在肿瘤血管生成、肿瘤炎症和肿瘤转移中起关键作用。比如，有研究表明Ang-2等因子参与乳腺癌的生长和转移，其表达与癌肿临床分期、血液淋巴道、血道等相关。其高表达可以使乳腺组织的血管修复、重建等功能调节异常，导致乳腺癌发病几率增高 ^[14]。在结肠癌中，免疫组化技术研究表明，Ang-2蛋白表达水平与大肠癌组织分化程度、淋巴结转移无关，但与癌的肠壁浸润深度、血道转移及临床相关。正常肠黏膜组织中，Ang-2的表达低于肠腺瘤，且血管形成因子和肿瘤细胞的增殖活性呈正相关，Ang-2表达可促进大肠癌的生长 ^[18]。因此，针对Ang-2机制系统的干预被认为是治疗肿瘤的措施之一。

4.2 Ang-2和眼底疾病

近年来，在眼底新生血管和黄斑水肿类疾病中，也不断涌现出Ang-2的相关研究成果。尤其是在老年性黄斑变性（AMD）、糖尿病性黄斑水肿（DEM）、糖尿病视网膜病变（DR）中。AMD又称年龄相关性黄斑变性，为视网膜黄斑区结构出现退行性病变引起，在早期主要表现为视力下降，中晚期则是中心视力丧失；DEM指由于糖尿病引起的黄斑中心的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积。糖尿病患者引起黄斑水肿一般持续存在，治疗以后复发率极高。DR是指糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。大量的研究已证实，Ang-2表达水平与眼底疾病AMD ^[21]、DEM ^[22]、DR ^[23]的发展密切相关。目前，Ang-2被认为是下一个眼底疾病治疗的重要药物靶点。

5、Ang-2临床研究前景

目前，已有多款靶向Ang-2的药物处于临床或临床前研究，来自clinicalTrails数据显示，Ang-2相关临床项目高达1700。一批国内外制药企业正纷纷布局Ang-2靶点，包括辉瑞、阿斯利康、安进、再生元、罗氏、信达生物等等。除了Ang-2单克隆抗体外，靶向Ang-2和VEGF的双特异性抗体成为企业的研发重点，正因Ang-2的作用与VEGF关系密切，Ang-2可协同VEGF进一步促进血管生成。更令人振奋的是，罗氏的双特异性抗体Vabysmo ™（faricimab-svoa）已于1月28日获FDA批准上市。同时，国内信达生物的VEGF/Ang-2双抗也已申报CDE临床。Ang-2作为一类重要的促血管生成因子，多项研究证明，对Ang-2进行阻断，可显著减少血管生成，进而抑制肿瘤生长、侵袭和转移。因此，针对Ang-2双靶点或多靶点的抗血管生成靶向药，将为肿瘤或眼底等疾病治疗带来突破。

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