近年来，双特异性抗体（BsAb）发展迅速，成为了癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。根据Clinical Trails相关数据库显示，全球目前有超过200款双抗药物处于临床及临床前阶段，未来市场价值高达800亿美元。从适应症来看，超过80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。此外，BsAb也在向炎症、感染、眼病等疾病研究领域拓展。目前，3款FDA上市的双特异性抗体中，罗氏（Roche）研发的艾美赛珠单抗（Hemlibra）在2020年实现了24亿美元收入，成为重磅品种，科睿唯安预测Hemlibra在2022年的销售额将达到40亿美元！尽管在研药物中，大部分双抗产品处于临床试验中，但伴随研发逐步推进，BsAb将迎来上市爆发期。

双特异性抗体（BsAb）-“双管齐下”

双特异性抗体（Bispecific Antibodies，BsAb）又称为双功能抗体。BsAb在自然条件下并不存在，它们通过基因重组、化学偶联或四重杂交瘤的方式构建，能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子。因此，BsAb可以“双管齐下”，发挥两种单抗联合的协同作用，即同时与靶细胞和功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤作用。在过去的几十年中，科研及药企研发人员克服多种困难与挑战，实现了FDA批件零的突破。全球已有4个BsAb上市药物，埃万妥单抗（2021，Rybrevant，强生）：靶向EGFR & c-MET；艾美赛珠单抗（2017，Hemlibra，罗氏）：靶向FIX & FX；倍林妥莫单抗（2014，Blincyto，安进）：靶向CD3 & CD19；卡妥索单抗（2009，Removab，2017退市，Trion Pharma Co. Ltd.）：靶向CD3 & EpCAM。

双特异性抗体（BsAb）-“1+1>2”的升级

与普通抗体相比，双特异性抗体（BsAb）具有更强特异性，在T细胞杀伤肿瘤细胞、脱靶毒性、临床适应症等方面有显著优势，具有单一靶点抗体无法达到的功能。癌症治疗中，单抗联合用药比单药缓解率高，但毒性大。令人惊喜的是，双抗相比单抗联合疗法，在疗效和安全性方面更出色。大量临床数据发现，对比其他单抗或单抗联用，双抗表现出更高的有效性、更好的耐药性、更低的毒性以及更广的疾病适用范围。随着对靶点理解的加深、双抗结构设计的突破，BsAb参与调控的方式也更多样。结合目前在研双抗类产品的类型，它们主要通过以下四种方式来介导特定生物学效应：①BsAb桥联免疫细胞与肿瘤细胞，从而招募和激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞；②BsAb抑制或激发多个信号通路，发挥协调效应；③BsAb借助抗体双价结构，介导蛋白复合物形成，发挥生物学效应等。

双特异性抗体（BsAb）-“下一代抗体药物”

随着双特异性抗体（BsAb）研发技术的不断突破，BsAb的临床价值体现，其用药趋势显现，作为多特异性抗体药物的代表，BsAb被称为“下一代抗体药物”。虽然双抗药物开发难度高，但广阔的市场前景，无疑掀起了国内外双抗研发的高潮。国外方面，罗氏（Roche）、安进（Amgen）、Janssen和Merus等，凭借其强劲的研发实力，已成功建立了多个BsAb技术平台，布局了丰富的双抗研发管线，其临床在研数量高达100多种。

国外布局双抗的企业及其双抗靶点

数据来自Clinical Trails，Pubmed等相关数据库

与此同时，我国双抗研发虽然起步较晚，但近几年，国内双抗的临床产品申报也在集中爆发，未来市场空间巨大。国内先头部队包括恒瑞医药、康方生物、康宁杰瑞、百济神州、百利药业、武汉友芝友、信达生物、宜明昂科、普米斯等等，研发布局管线总数已超过60余款。其中，2021年8月24日，康方生物在宣布其PD-1/CTLA-4 双特异性抗体Cadonilimab（研发代号AK104）已递交上市申请，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌，该药有望于今年获批，成为国内第一个获批上市的双抗药物，其市场价值预估达到50亿元。

国内布局双抗的企业及其双抗靶点

数据来自中国国家药品监督管理局（NMPA）和安信证券行业报告

双特异性抗体（BsAb）-最受关注热门靶点

总体而言，国内的双特异性抗体布局的靶点以CD3、HER2、PD-1、PD-L1、EGFR、CTLA-4等为主，与全球范围内双抗靶点分布基本一致；国内外双抗布局数量排前的靶点，主要涵盖免疫靶点PD-1、PD-L1、BCMA、CD47、CTLA-4、LAG-3、4-1BB，以及其它热门研究靶点，CD19、CD20、CD33、CD38、HER2、VEGF、LAG-3、EGFR、Claudin 18.2、CEA、PSMA、RANKL、c-MET、DLL3、IL4等等。

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国内和国外均在研双特异性抗体（BsAb）热门靶点

国内其它在研双特异性抗体（BsAb）热门靶点

国外其它在研双特异性抗体（BsAb）热门靶点

参考文献：

[1] Suurs, Frans V., et al. "A review of bispecific antibodies and antibody constructs in oncology and clinical challenges." Pharmacology & therapeutics 201 (2019): 103-119.

[2] Ma, Jiabing, et al. "Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application." Frontiers in Immunology 12 (2021): 1555.

[3] You, Gihoon, et al. "Bispecific Antibodies: A Smart Arsenal for Cancer Immunotherapies." Vaccines 9.7 (2021): 724.

[4] Weidanz, Jon. "Targeting cancer with bispecific antibodies." Science 371.6533 (2021): 996-997.

[5] 安信证券-生物医药行业创新药研究框架之双抗行业分析：新兴技术，进入高速发展期