当前，新型冠状病毒（COVID-19）肺炎在全球的形式依然不容乐观，COVID-19的防范和治疗手段，已成为学术界和药界科学家们的研究重点。除了热门的COVID-19中和抗体的治疗研究，大量的临床数据已证明，COVID-19患者往往伴随补体系统的过度激活，从而诱发细胞因子风暴，接连导致呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），或更为严重的多器官衰竭。既然补体系统过度激活是COVID-19后续一系列症状的诱因，那么是否可以有针对性的干预补体系统分子，开发新的治疗策略呢？

2020年7月，科研期刊《Nature》杂志所发表的文章“Association of COVID-19 inflammation with activation of the C5a-C5aR1 axis”揭示了新冠肺炎与激活C5a-C5AR1轴的关联性。研究证明，通过抑制C5a-C5AR1来抑制补体活性，有助于在病毒感染状态下，帮助免疫系统恢复正常功能，更好的发挥机体自身的抗病毒机制。为此，科学家们针对补体系统中的主要效应分子做了大量的研究。C5AR1作为C5a的受体，多款基于C5AR1的靶向药已处于临床阶段，受到行业青睐。

什么是补体系统？

在介绍C5AR1靶点之前，我们先了解下补体系统。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。补体作为机体天然免疫中的重要成分，当参与防卫时，会迅速产生大量的补体前体蛋白来响应和检测威胁，对消除外来抗原的侵害，维护机体内环境的平衡具有重要作用。但因为某些情形，补体异常表达时，就会引起疾病损伤。所以说，一方面补体可参与对抗感染的防御机制，另一方面又是免疫病理过程中引起组织损伤、炎症反应和过敏反应的介导物。然而近年来，科学研究越来越深入地揭露了补体系统在多种疾病（例如血管炎、狼疮性肾炎、癌症、视网膜疾病等）中发挥的促进作用。靶向补体系统的组分进行药物开发，也成为了治疗相关疾病的新思路。

而针对新冠肺炎，当病毒感染人体后，并不是病毒本身的威力。如前所述，因为COVID-19感染后，可过度激活补体系统，导致细胞因子风暴联级反应，从而引起多器官衰竭（COVID-19是如何诱发细胞因子风暴的呢？点击查看以往文章）。

C5AR1靶点简介

C5AR1（C5a过敏毒素趋化受体，C5a-R或CD88）是一种经典的G蛋白偶联受体。C5AR1又称为补体片段C5a受体，在先天性免疫反应中起着关键作用。作为补体系统的一部分，补体通路产生的补体C5a分子与其受体C5AR1结合，激活C5AR1-C5a轴。C5AR1与C5a互相作用，进而发挥促炎作用。C5AR1主要在粒细胞、单核细胞、树突状细胞和多种肿瘤组织中的MDSCs（骨髓源性抑制细胞）上表达。大量研究表明，靶向此过程可治疗多种相关疾病，包括慢性肾脏疾病，心血管疾病，神经系统疾病，以及癌症等。更重要的是，Nature报道的一项研究证实，重症COVID-19与全身炎症反应相关，患者机体出现炎症和凝血，并伴随肺和肾脏损伤。这项研究提供了COVID-19重要的生物标记物和潜在治疗方法。尤其是针对正在进行的补体抑制剂治疗COVID-19的研究，提供了一个新治疗靶点。

C5AR1-C5a在COVID-19中的作用机制

在人体中，C5AR1与C5a结合引发炎症信号。不正常的补体激活导致过量C5AR1-C5a信号，进而引发机体的自我攻击和过度反应，这是许多自身炎症性疾病的起因。在危重新冠发生的患者中，科学家发现，补体C5AR1-C5aR轴激活后，可以募集并激活肺脏中性粒细胞和单核细胞，参与ARDS发生。研究指出，可溶性C5a的增加与COVID-19严重程度成正比；同时，外周血和肺中髓系来源细胞C5AR1表达增高，这提示C5AR1-C5aR轴可能参与了ARDS发生。

如图1所示，C5AR1-C5a参与COVID-19的模型表明，SARS-CoV-2通过与位于II型肺泡细胞上的ACE2受体结合，进入人类气道上皮细胞。左半图，在非严重的COVID-19中，由于免疫系统的有效作用，感染仍然局限于上皮细胞，C5AR1-C5a结合，招募骨髓细胞，但未引发炎症风暴；右半图，在严重的COVID-19中，SARS-CoV-2发生免疫逃逸，穿过上皮细胞并感染内皮细胞，C5AR1-C5a结合，招募的骨髓细胞和内皮细胞释放大量的炎症细胞因子，诱导COVID-19相关的细胞因子风暴和内皮炎相关的微血栓形成，进而引发急性呼吸衰竭为特征的暴发性疾病。因此，阻断C5AR1-C5aR轴将可限制受损器官中的髓样细胞浸润，并预防与COVID-19患者ARDS相关的严重肺部炎症和内皮炎。

图1. C5AR1-C5a参与COVID-19调控

C5AR1靶点在研项目

2021年10月8日，Chemocentryx公司的第一个靶向C5AR1的药物上市（Avacopan），用于中性粒细胞胞浆自身抗体相关血管炎和肉芽肿治疗。国内，上海天境生物科技的TJ-210001（MOR044254），用于实体瘤治疗，处于临床一期。在COVID-19治疗方面，C5AR1临床药物研发并不容易，尚未有转化为临床益处的药物，但值得期待。

补体药物近年来备受业界关注，Chemocentryx公司的C5AR1小分子抑制剂获FDA批准上市后，Chemocentryx的股价也直接翻倍，市值达到27亿美元。目前，补体系统家族内的4个靶点C5a、C3、C5和C5AR1均展开了针对新冠肺炎的相关研究。而C5a-C5AR1轴在COVID-19发病中的突出作用，对于新冠病毒肺炎的治疗和药物开发提供了重要思路。靶向C5a/C5AR1已经在一些补体驱动的炎症性疾病中得到临床试验支持的科学证据。目前，在新型冠状病毒的治疗方面，靶向C5AR1的临床研究值得深入展开。基于C5AR1的靶点药物研发，有望为解决高价值但存在巨大困难的药研目标提供独特的机会。

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Recombinant Human C5AR1-VLPs 活性蛋白实验验证数据

● High Specificity Validated by Western blot (WB).

CSB-MP003996HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA.

Immobilized human C5AR1 at 10 μg/ml can bind anti-C5AR1 recombinant antibody (CSB-RA003996A0HU). The EC₅₀ is 1.239-3.760 ng/mL.

参考文献：

[1] Carvelli, Julien, et al. "Association of COVID-19 inflammation with activation of the C5a-C5aR1 axis." nature 588.7836 (2020): 146-150.

[2] 2. Das, Aurosikha, Lalita Mohan Behera, and Soumendra Rana. "Interaction of Human C5a with the Major Peptide Fragments of C5aR1: Direct Evidence in Support of “Two-Site” Binding Paradigm." ACS omega 6.35 (2021): 22876-22887.

[3] Chouaki Benmansour, Nassima, Julien Carvelli, and Eric Vivier. "Complement cascade in severe forms of COVID-19: Recent advances in therapy." European Journal of Immunology 51.7 (2021): 1652-1659.

[4] Ishida, Torao, et al. "A Greater increase in C5aR1-level at onset and a smaller decrease in IgG-level after recovery in severer COVID-19 patients: a new analysis of existing data with Ishida's t-test1 and t-test2." (2021).

[5] Lim, Endry HT, et al. "Complement inhibition in severe COVID-19-Blocking C5a seems to be key. "EClinicalMedicine 35 (2021).

[6] Apostolidis, Sokratis A., et al. "Signaling through FcγRIIA and the C5a-C5aR pathway mediates platelet hyperactivation in COVID-19." bioRxiv (2021).