NRG1：极具潜力疾病治疗靶点，NRG1 融合更为罕见致癌基因

2021 年 1 月 7 日，美国 FDA 授予 Zenocutuzumab（MCLA-128）快速通道称号，可作为一种潜在治疗选择，用于治疗 NRG1 基因融合的转移性实体瘤患者。国际学术期刊《Journal of Thoracic Oncology》曾报道 NRG1 融合基因的治疗后，肿瘤明显缩小的案例 ^[1-3]。随后，这一肿瘤新靶点逐渐走向大众视野。NRG1 融合是一种比较罕见的致癌基因，在多种实体瘤中均被发现，但最近，也有研究显示 NRG1 在肿瘤中的正向调节作用。无论是损害或保护机制，NRG1 都将为肿瘤治疗提供新的方向。那么，什么是 NRG1？NRG1 融合的作用是怎样的？NRG1 在肿瘤中的研究进展如何？今天，我们一起来了解一下。

1、NRG1 的结构和功能

NRG1（神经调节蛋白 1，又称为 ARIA、HRG、GGF、NDF），是表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）家族成员之一，分子量为 44 kD ^{[4, 5]}。NRG1 蛋白质结构主要包括：胞内区结构、跨膜区、近膜序列、胞外的 EGF 样结构域、免疫球蛋白样结构域和氨基酸序列（图 1）。NRG1 基因通过选择性启动子的使用和剪接，会形成 4 个亚型：I 型 NRG1~VI 型 NRG1，其中最主要的是 I 型～III 型 3 种不同的 NRG1 亚型。所有类型的 NRG1 都含有 α、β 两种 EGF 样结构域。EGF 样受体结合域是 ERBB 受体酪氨酸激酶活化的必要条件，位于胞外结构域的近膜区 ^[6]。

图 1. NRG1 蛋白结构示意图
*本图来源于 Prolactin 出版物^[6]。

NRG1 主要表达于胶质细胞和神经元以及乳腺、心肌、肺、肾、肝等器官，在神经系统、心肌、乳腺发育中起重要作用 ^{[4, 5]}。有研究发现，NRG1β 在神经系统、心肌细胞内表达较 NRG1α 高，而 NRG1α 在乳腺中的表达较 NRG1β 高 ^{[7, 8]}。此外，越来越多的研究表明 NRG1 融合与多种肿瘤的发生发展密切相关 ^{[4, 5]}。

2、NRG1 蛋白的受体

NRG1 是 EGF 配体家族的一员，与 ERBB 家族受体酪氨酸激酶结合参与细胞的生物学进程 ^[9]。ERBB 受体共有四种：ERBB1、ERBB2、ERBB3 和 ERBB4。NRG1 介导的信号主要经由 ERBB2、ERBB3 和 ERBB4 （图 2）^[6]。事实上，ERBB 受体之间往往形成同二聚体或异二聚体形式，再与配体 NRG1 发生反应。其中，ERBB2 自身无法形成同源二聚体，需要 ERBB3 或 ERBB4 的参与形成异源性二聚体，才能与 NRG1 结合。NRG1 作为 ERBB 的激动剂或配体，与 ERBBs 结合后，形成二聚体复合物 NRG1/ERBBs，激活信号通路 ^{[6, 9, 10]}。

图 2. 不同亚型 NRG1 与受体结合
*本图来源于 Prolactin 出版物^[6]。

此外，如图 3 所示，NRG1 能与很多其他不同的基因位点融合，比如 CD74，SLC3A2，SDC4 等，形成新的融合基因后在细胞膜上表达对应的融合蛋白，NRG1 基因融合可激活并保留 NRG1 蛋白的 EFG 样结构域，使 NRG1 融合可持续与 ERBB 受体（ERBB2 和 ERBB4）成员结合。由此，NRG1 融合会导致相关信号通路持续活化，引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生 ^[11]。

图 3. NRG1 融合保留 NRG1 的 EGF 样结构域
*本图来源于 Clinical Cancer Research 出版物^[11]。

3、NRG1 介导的信号通路

NRG1 通过 NRG1/ERBBs 信号系统，启动了复杂的细胞内信号级联反应，激活细胞外信号调节激酶（ERK）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3Ks）、丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶（AKT）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶 C（PKC）和 Janus 激酶和信号转导转录激活因子（JAK-STAT）。NRG1 参与这些信号转导途径的活化，引起细胞的增殖、分化和抗凋亡变化，进而发挥其生物学功能 ^[12]。

如图 4 所示，在雪旺细胞中，NRG1 结合 ERBB3/ERBB2 异源二聚体，进一步介导细胞内信号转导，激活了多种信号级联，其中包括 Ras、细胞外信号调节激酶 1/2（Erk1/2）、磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）/Akt 通路、Ca²⁺ 的动员、Ca²⁺ 依赖性蛋白激酶 C（PKC）和 NFAT 活性。NRG1 信号转导途径的活化影响了雪旺细胞的存活、增殖、迁移、分化等活动 ^[13]。

图 4. NRG1 结合 ERBB3/ERBB2 激活下游通路
*本图来源于 Academic Press 出版物^[13]。

4、NRG1 在疾病中的作用

4.1 NRG1 和神经相关疾病

NRG1 作为一种神经调节蛋白，它可促进神经系统发育，抑制神经元凋亡，还能诱导细胞因子的表达，如果 NRG1 或 NRG1/ERBB 发生异常，可能造成神经系统相关疾病，如阿尔茨海默症（AD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等 ^[14]。

NRG1 在突触可塑性方面起重要作用，NRG1/ERBB4 介导的信号与神经紊乱有关 ^[15]。此外，NRG1 是精神分裂症的易感基因，研究发现，NRG1 高表达者发生精神分裂症的几率要高于未表达者 ^[16]。在周围神经系统的雪旺细胞中，NRG1 分泌多种神经因子和生物活性物质为神经轴突再生提供支持和引导。高表达的 NRG1 使雪旺细胞在神经损伤的再生和修复过程中发挥更大效能 ^[13]。

4.2 NRG1 和心脏相关疾病

除了神经系统，NRG1 对于心脏正常发育也必不可少，在心脏的发育及功能维持方面发挥着重要的作用。有研究显示，间歇运动可通过激活心肌 NRG1 及其受体表达，上调 PI3K/Akt 蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡，改善心脏功能 ^[17]。

4.3 NRG1 和癌症相关疾病

越来越多的研究也表明，NRG1 能调控肿瘤细胞的生物学功能，NRG1/ERBBs 参与到复杂的调控机制，有时 NRG1 表达促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，但有时 NRG1 表达的细胞会发生癌细胞凋亡，起到抑制癌细胞生长的作用 ^{[18, 19]}。

在正常乳腺细胞中，NRG1 表达正常，但在乳腺癌细胞中，NRG1 表达极少，研究发现，下调 NRG1 表达会增加巢状的细胞增殖，提示 NRG1 在乳腺癌中可能是抑癌基因，NRG1 的失活或者缺失可能会诱导乳腺癌的发生发展 ^[20]。

最近研究发现，在非小细胞肺癌中，靶向抑制 NRG1 的表达，能促进 NSCLC 的增殖、侵袭和迁移，提示 NRG1 对非小细胞肺癌影响存在正向调节作用 ^[21]。然而在结直肠癌中，研究者发现亚型 NRG1 Ⅲ 在结直肠癌中表达上调，可能共同参与了结直肠癌的进展，提示 NRG1 可作为结直肠癌早期诊断和靶向治疗新的候选靶基因 ^[22]。

近几年，最引人关注的是，NRG1 融合异常导致的肿瘤。有数据表明，NRG1 融合发生比例最高的是非小细胞肺癌，同时它还常见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症中 ^[23]。这将为更多肿瘤患者提供靶向治疗的机会。

5、NRG1 的研发药物及临床前景

NRG1 在神经、心脏等器官中起到重要作用。越来越多的证据表明，NRG1 的异常表达和 NRG1 的融合往往会引发神经和心脏功能问题。最。新数据显示，美国 Salubris 研发的 NRG1 融合抗体药物 JK07，适应症为慢性心衰，目前已处于临床 I 期。这也提示，随着人们对疾病了解的不断加深、抗体技术的不断进化，抗体药在心血管、神经系统疾病、痛风、感染和神经系统疾病等并非传统的抗体药适应症领域也慢慢渗透。

同样值得关注的是，大量研究已证实，NRG1 在肿瘤中扮演着两种角色，促癌基因或抑癌基因。NRG1 作为一个新星的靶点，其在肿瘤中的作用机制有待进一步探索，目前国内外尚无抗 NRG1 或 NRG1 抗体在研的临床药物，具有较大的开发潜力。尤其是 NRG1 融合的发现，作为一个罕见的致癌驱动基因，目前的研究主要集中在针对这一全新致癌靶点进行的抗体药物开发，比如双特异性抗体 Zenocutuzumab（MCLA-128）已获 FDA 快速通道资格，且在先前接受过治疗的 NRG1 基因融合胰腺癌患者中表现出了良好的疗效，有望为肿瘤患者带来新的希望。

事实上，抗体药物已经成为治疗肿瘤的重要产品。国内各大药企也将抗体药物作为研发重点，也是药企开拓市场的明星产品。2020 年我国抗体药物产业总体市场规模约 548 亿元，预计 2022 年扩大至 890 亿元。随着对 NRG1 在神经、心脏、肿瘤等机制方面的深入研究，NRG1 抗体或抗 NRG1 抗体或将掀起市场的巨大需求，前景非常广阔。

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