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战疫时刻|再谈ACE2——新冠肺炎的“导火线”和“灭火器”

发布时间:2020-05-14 11:07 |  点击次数:

 

 

 

 

新型冠状病毒导致的肺炎(COVID-19)已然演变为全球大流行病,随着疫情形势不断升级,每天实时更新的疫情数据令我们望而生畏,截止目前,全球累计确诊病例超过400万例,死亡人数将近30万人。

 

 

 

新冠疫情爆发,却无针对性疗法。在这样的背景下,研究人员不断尝试探明病毒入侵机制,因为明确的机制是后续精准治疗的关键。但发现的机制发挥的作用仍需要科学家不断研究才能逐渐明晰,比如,新冠病毒入侵的关键——血管紧张素转化酶2(ACE2的作用还有待进一步揭示。

ACE2是人类血管紧张素转换酶(ACE)同源物,是一种锌金属蛋白酶,属于1型跨膜蛋白,ACE2最初被认为只在心脏、肾脏和睾丸中表达,后面发现在肺、大脑和消化道中也广泛表达。

 

在病毒感染过程中,ACE2是新冠病毒的膜上结合受体,与病毒和宿主细胞的融合、入侵过程有关。也就是说,ACE2是新冠肺炎病毒感染的“导火线”。

 

ACE2相关介绍阅读:

ACE2—新型冠状病毒入侵人体的靶标

 

 

 

 

ACE2相关研究

 

 

2020年2月19日,美国德克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan研究组在Science杂志正式发表了题为 “Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the PrefusionConformation”的文章(2月15日在预印版平台bioRxiv发布),利用冷冻电镜技术分析了新型冠状病毒表面S蛋白的近原子结构。另外作者们通过生物物理以及结构方面的证据发现,SARS-CoV-2的S蛋白结合人体ACE2的亲和力要远高于SARS-CoV的S蛋白,解释了新型冠状病毒传染性之强的主要原因。

 

 

 

RBD-ACE2-B0AT1 复合物与冠状病毒S蛋白的结构比较,二者通过RBD结构域锚定在一起。左侧为2019新型冠状病毒,右侧为SARS病毒    (来源:https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507

 

 

2020年2月20日,中国科学院微生物研究所在线共享了2019新型冠状病毒蛋白(S蛋白)受体结合区域(RBD)和人受体ACE2复合物2.5埃分辨率晶体结构,揭示了S蛋白与受体ACE2在原子层面相互作用。

 

 

(国家病原微生物资源库(中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所)

编号:NMDCS0000001,http://nmdc.cn/nCoV)。

 

 

2020年3月30日,国际顶尖学术期刊Nature杂志在线发表了两项最新研究,分别为清华大学王新泉课题组和张林琦课题组合作发表的"Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor"以及明尼苏达大学李放教授课题组发表的"Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2"。该研究揭示了新型冠状病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受体结合区(receptor-bindingdomain, RBD)与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构,准确定位出新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制,从而为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

 

 

新冠病毒刺突蛋白 RBD 与受体 ACE2 复合物的高分辨率结构 (来源:https://www.nature.com/articles/s41586- 020 - 2180 - 5)

 

 

2020年4月17日,来自西班牙、瑞典、奥地利和加拿大等国家的研究团队在Cell上联合发表题为"Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2"的研究论文。

该研究揭示人源可溶性重组ACE2蛋白有可能是潜在的新冠肺炎药物。

在Vero E6细胞中将已经通过 I 和 II 期临床的人源重组可溶性ACE2(hrsACE2)和新型冠状病毒共孵育,可使病毒的增殖速率降低1000-5000倍。在病毒感染早期加入hrsACE2,可以有效抑制人血管类器官和肾类器官中新型冠状病毒的增殖。当然,仅凭这些细胞实验和类器官实验的结果,是远远不够的。为了验证它的预防潜力,我们还需要进行更多的探索。

 

(信息来源:DOI 10.1016/j.cell.2020.04.004) 

 

 

 

 

 

2020年4月24日,Nature Communications在线发表题为"Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig"的研究论文(相关研究成果于2月2日发布在预印本平台bioRxiv上)。

我国科学家开发中和SARS-CoV-2的新抗体。第二军医大学基础医学学院、上海交通大学医学院和Pharchoice Therapeutics, Inc的研究人员通过将人类ACE2的胞外结构域和人类免疫球蛋白IgG1的Fc区域连接在一起生成了重组ACE2-Ig蛋白。研究人员还使用了一种含有低催化活性的ACE2突变体的融合蛋白,然后对融合蛋白进行表征。由于这些融合蛋白对冠状病毒表现出交叉反应性,它们在诊断、预防和治疗SARS-CoV-2方面具有潜在的应用价值。

 

 

(信息来源:https://doi.org/10.1038/s41467-020-16048-4)

 

 

2020年5月4日,上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群团队在 Journal of Hematology and Oncology杂志上发表题为"Genetic alteration, RNA expression, and DNA methylation profiling of coronavirus disease 2019 (COVID-19) receptor ACE2 in malignancies: a pan-cancer analysis "的论文。该论文首次揭示ACE2的遗传学以及表观遗传泛癌分析图谱。

 

研究发现新冠病毒入侵细胞的受体ACE2在多种肿瘤中高表达,肿瘤中可出现ACE2突变、拷贝数异常扩增等遗传学异常。在ACE2表达中,结肠腺癌、肾乳头状细胞癌、胰腺癌、直肠腺癌、胃腺癌和肺腺癌等六种肿瘤发生ACE2上调,同时伴有部分肿瘤的DNA甲基化异常,为肿瘤合并新冠肺炎患者提供有意义的诊疗参考。(信息来源:DOI 10.1186/s13045-020-00883-5)

 

 

 

近日,哈佛医学院联合多个团队在Cell上提前发布题为"SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues" 的研究论文。研究人员通过分析人、非人灵长类和小鼠的单细胞测序结果,确定SARS-CoV-2的靶点,研究发现ACE2和TMPRSS2在II型肺细胞、吸收性肠细胞和鼻腔分泌细胞中的共表达。此外,研究者在体外气道上皮细胞中发现ACE2是一种人ISG,并在体内进行了确认。

 

单细胞测序结果对了解人类疾病的影响通路提供了强有力的支持,以后的工作将研究SARS-CoV如何在单细胞水平上影响宿主反应动力学。总之,该研究表明,SARS-CoV-2可以利用物种特异性以及组织和细胞特异性干扰素下游的ACE2来增强其感染能力。(信息来源:https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00767.pdf)

 

 

 

这些研究成果揭示了受体ACE2特异性介导新冠病毒细胞侵染的结构基础,为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

 

解析病毒如何侵染人体细胞是了解病毒感染过程中非常重要的一环,同时也可以针对相应的重要靶点开展药物筛选和疫苗研究。

 

科学家的诸多研究证实,新型冠状病毒感染人体细胞的关键就在于刺突蛋白(Spike protein) 与 ACE2 蛋白的结合。揭示新型冠状病毒刺突蛋白的结构,以及它与ACE2之间的相互作用,对于阻止新型冠状病毒的传染有着重大意义。

 

 

 

华美生物ACE2相关科研试剂   

ACE2 抗体产品

ACE2 Antibody(CSB-PA866317LA01HU)

宿主: Rabbit

种属反应性:Human

应用范围:ELISA, IHC, IF 

 

 

 

ACE2 蛋白产品(活性验证)

Recombinant Human Angiotensin-converting enzyme 2(ACE2),partial (CSB-MP866317HU)

来源:Mammalian cell

纯度:>85% (SDS-PAGE)

标签信息:C-terminal hFc-tagged

 

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

 

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S (CSB-MP3324GMY) at 2 μg/ml can bind human ACE2, the EC50 of SARS-CoV-2-S protein is 56.64 - 103.6 ng/ml.

 

 

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S1-RBD (CSB-YP3324GMY1) at 5 μg/ml can bind human ACE2, the EC50 of human ACE2 protein is 31.80 - 44.69 ng/ml.

 

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized SARS-CoV-2-S1-RBD (CSB-MP3324GMY1b1) at 5 μg/ml can bind human ACE2, the EC50 of human ACE2 protein is 115.0 - 274.9 ng/ml.

 

 

 

ACE2 试剂盒产品

Human Angiotensin converting enzyme 2, ACE2 ELISA Kit(CSB-E04489h)

检测范围: 0.156 ng/mL-10 ng/mL

灵敏度:0.039 ng/mL

 

 

 

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